前言
华润新鹤凭借强大的财力，在前些日子，成功买下了真实生物的抗HIV药物--阿兹夫定。
同时，还顺带“蹭”了一波抗新冠药物的热度，直接引导股价的拉升。
而事实上，“夫定”们在治疗乙肝以及HIV的过程中，已经多次频繁出现。
那么“夫定”们究竟是凭借着什么本领，可以在众多与病毒相关的疾病中，屡战屡胜。
“夫定”们，其实是众多抗逆转录病毒药物中的一种类型。
【知识点】
1. 核苷（NRTI）/核苷酸逆转录酶抑制剂（NtRTI）
NRTIs的例子包括齐多夫定、阿巴卡韦、拉米夫定，恩曲他滨和NtRTIs的例子包括替诺福韦和阿德福韦。
2. 非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）
第一代NNRTIs包括奈韦拉平和依非韦伦。第二代NNRTIs是依曲韦林和利匹韦林。
3. 整合酶抑制剂（INSTIs）
2007年10月雷特格韦成为第一个获得FDA批准的药物。截至2022年初，其他四种临床批准的整合酶抑制剂是艾替拉韦，多替拉韦，比替格韦和卡波替拉韦。
4. 蛋白酶抑制剂
HIV蛋白酶抑制剂的例子是洛匹那韦，茚地那韦，奈非那韦，安普那韦和利托那韦。
四类可用抗逆转录病毒药物防治HIV的机制示意图
信息来源：Wikipedia
抗逆转录病毒药物，归根到底，就是要尽可能降低或者控制体内病毒的“数量”，从而控制病毒的感染。
- 2016 年关于HIV的“鸡尾酒疗法”的概念描述广告
- 图片来源：Wikipeidia
【小插曲】目前比较主流的疗法是高活性抗逆转录病毒疗法（HAART）（也就是我们常见到的“鸡尾酒疗法”）。HAART是一种通常由三种或多种抗逆转录病毒药物的组合组成的治疗方案。HAART也称为抗逆转录病毒治疗（ART）或联合抗逆转录病毒治疗（cART）。HAART的一个关键是共同使用不同的药物，这些药物通过多种机制抑制病毒复制，使得对单一药物具有抗性的病毒的传播受到其他两种药物的作用的抑制。
核苷逆转录酶抑制剂（NRTI）和核苷酸逆转录酶抑制剂（NtRTI）是抑制逆转录的核苷和核苷酸类似物。
就拿HIV来说，作为一种RNA病毒，除非首先将其“反向”转录成DNA，否则它不能整合到人体细胞核中的DNA中。
由于RNA到DNA的转化不是在哺乳动物细胞中自然完成的，而是由病毒蛋白逆转录酶进行的，这也顺理成章地使其成为抑制病毒的选择性靶标。一旦NRTI被掺入DNA链中，就会阻止随后掺入其他核苷。NRTIs和NtRTIs都是竞争性底物抑制剂。
NRTIs 的例子包括齐多夫定、拉米夫定等。
拉米夫定和齐多夫定
上世纪 60 年代，绝大多数癌症是由环境逆转录病毒引起的理论获得了临床支持和资助。由于诺贝尔奖获得者霍华德·特明和大卫·巴尔的摩的研究项目，人们直到 2017 年左右才了解到，几乎所有的禽类癌症都是由鸟类逆转录病毒引起的，但相应的人类逆转录病毒尚未被发现。
拉米夫定最早是在 1988 年，由Bernard Belleau在麦吉尔大学工作时发明的，并于 1989 年分离出负对映异构体。
- 拉米夫定和齐多夫定化学结构参照对比
- 数据来源：Wikipedia
Barbara Ann Karmanos癌症研究所和韦恩州立大学医学院的Jerome Horwitz于 1964 年在美国国立卫生研究院（NIH）的资助下首次合成了叠氮胸苷（AZT），又被称之为齐多夫定（ZDV）。
齐多夫定的化学结构式
数据来源：Wikipedia
拉米夫定于 1995 年获得专利，并于 1995 年在美国获得批准使用。齐多夫定于 1987 年在美国获得批准，是第一种治疗艾滋病毒的方法。
当科研人员将拉米夫定与齐多夫定联合使用时，发现拉米夫定的副作用明显减少了，同时还提高了药物抑制逆转录酶的效率。这俩“夫定”的组合提高了HIV用于复制其遗传物质的酶的抑制效率。（拉米夫定也因此被确定为比其他逆转录病毒药物对线粒体DNA毒性较小的药物）
拉米夫定于 1995 年 11 月被FDA批准与齐多夫定一起使用，并于 2002 年再次作为每日一次的剂量药物使用。
真实生物的阿兹夫定
而此次真实生物的阿兹夫定，本质上也是一种抗病毒药物，可作为逆转录酶抑制剂。起初被开发用于治疗丙型肝炎，而后陆续发现可用于对抗其他病毒性疾病，像是艾滋病以及新冠。
阿兹夫定在我国，最早是由郑州大学团队研制，早在 2013 年 4 月 30 日获国家食品药品监督管理总局批准进入临床试验。
而广泛盛传的阿兹夫定对于新冠有效，也并非是空穴来风。
信息来源：Azvudine is a thymus-homing anti-SARS-CoV-2 drug effective in treating COVID-19 patients. doi: 10.1038/s41392-021-00835-6
而且对比于拉米夫定，阿兹夫定在作用效果上也更加具有优势。
真实生物所持有的阿兹夫定最初是抗艾滋病药物，于 2021 年获得国家药监局批准。而目前是要新增适应症（也就是抗新型冠状病毒适应症），相当于新药（改良型新药）。然而新增适应症尚未获得国家药监局批准，仍存在不确定性。
截至目前，针对新冠轻中症非住院患者，目前已有3款小分子药物获批上市，分别是辉瑞的口服药Paxlovid，默沙东的口服药Mulnupiraivr，和吉利德的瑞德西韦Remdesivir注射液。国内尚未有自主研发的新冠口服药获批。
在我国，目前研发进度较快的包括开拓药业的口服药普克鲁胺、真实生物的口服药阿兹夫定、君实生物的口服药VV116均已进入III期临床，进入临床阶段的还有先声药业的口服药SIM0417，绝大多数的小分子口服药目前依旧处于临床前阶段。
4 月 2 日，真实生物申请三类沟通交流会期间，专家表示，其旗下阿兹夫定用于新冠治疗的三期临床已经结束，临床试验显示，阿兹夫定在抗重症角度不如瑞德西韦。
总结
与其他新冠药物不同，阿兹夫定其实可以理解为在现有的适应症基础上，去扩展“抗新冠”的适应症，而且还是在抗HIV这个适应症已经通过的情况下。
这其实就已经领先很多同类型的医药企业了。（不管是从申请批准的角度或者研发的角度来看）
而这本身也是相对比较“保守”的治疗方式。（在明确大方向有作用的情况下，去拓展适应症）
至于具体的实际用药疗效或者对于新冠不断变异之后的针对性，则需要更多的时间和样本来做进一步验证。
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