8月24日北京时间中午12点，日本福岛第一核电站启动核污染水排海。
据人民日报，即使不直接接触海洋，核污水倾倒在海里造成局部区域放射性水平偏高并在该区域的海生物体内富集，最后还是能通过食物链到达人体，从而使人体受到内照射的影响。
放射性物质引起的内辐射可能会对人类和动植物健康产生影响，增加癌症的发病率。此外，核污水还可能含有有害的重金属，对人体造成毒性影响，影响健康。
核污染水正式排海这一事件发生后，迅速登上各平台热榜，谴责日本不负责任行为之余，同时也值得思考一个问题，面对本就日益增长的癌症发病率，目前针对癌症治疗的研究和临床试验进展如何呢？
癌症疫苗
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20世纪90年代，癌症治疗疫苗的先驱William Coley博士首先用灭活细菌治疗已形成的恶性肿瘤，有效激活患者的免疫系统，使肿瘤消退。这为癌症免疫治疗研究和癌症疫苗奠定了基础。
经过多年的研究和测试，多种预防性和治疗性癌症疫苗获得批准， 例如用于预防病毒性宫颈癌和肝癌的人乳头瘤病毒（HPV）和乙型肝炎病毒（HBV）预防疫苗。
此外，美国FDA已于2010年批准了第一种治疗性癌症疫苗Sipuleucel-T（Provenge?），这是一种基于免疫细胞的疫苗，用于激素难治性前列腺癌的治疗。
2015年，美国FDA和欧洲药品管理局（EMA）进一步批准T-VEC（基于溶瘤病毒的疫苗）用于黑色素瘤治疗。
由于肿瘤抗原的高度变异性和诱导的免疫反应较差，癌症疫苗从实验室到临床的临床转化仍然是一个挑战。
图2 基于MN的癌症免疫治疗疫苗递送
最近研发的微针（MN）为方便给药提供了一种安全、无痛、低成本的透皮给药策略，MN可以绕过疫苗的首过代谢，从而增强稳定性和生物利用度。
重要的是，微针（ MN ）的出现为 方便、运输、储存和处理条件简单 的疫苗接种提供了可能性，战胜癌症疫苗开发的挑战也不再是问题。
MN递送癌症疫苗具有以下优势：
首先，由于皮肤的先天免疫优势，MN有望 促进疫苗的免疫反应 ；
其次，MN可以通过固化疫苗，有效 增强癌症疫苗在室温下的稳定性 ，为疫苗的储存和运输提供了便捷；
第三，MN可以 精确地输送癌症疫苗 ，使得疫苗局部浓度较高，有助于节省疫苗剂量，从而 降低成本和毒性 ；
最后，基于MN的癌症疫苗接种可以克服注射器的缺点，实现 无痛疫苗接种，降低感染传播的风险 。
但是MN目前也有尚存的问题亟待解决，例如疫苗载量低。
癌症疫苗的类型
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一、DNA疫苗
DNA疫苗通常源自细菌质粒，可以进入细胞核表达抗原并操纵免疫反应。
其优点包括产品稳定性、不存在病原体感染以及易于制备和修改以匹配抗原谱中的突变。
然而，由于多重生物屏障、独立转染效率低、免疫原性低以及被DNA酶和溶菌酶降解等原因，裸DNA癌症疫苗的临床性能较差。
通过合理优化编码抗原和疫苗配方可以改善上述问题。
二、RNA疫苗
RNA疫苗与DNA疫苗相比，mRNA可以在细胞质中翻译，并编码用于癌症免疫治疗的肿瘤抗原，进而降低了插入突变风险。
此外，RNA可以在体外转录，这样大大提高了产量并实现快速、规模化生产。
RNA疫苗的缺点是，RNA稳定性较差，在体内会被细胞外RNase快速降解，并且mRNA容易出现翻译错误。
因此，有效、无毒的载体和多种结构修饰策略可用于提高稳定性和递送效率。而且通过RNA序列工程合成的mRNA会变得更容易翻译。
三、蛋白/肽疫苗
除了核酸癌症疫苗外，微核传递的蛋白质或肽疫苗在癌症预防和治疗中也发挥着重要作用。
与核酸疫苗相比，蛋白质/肽癌症疫苗直接在APC中加工以激活免疫，生产成本低，过敏反应小。
但是，裸露的抗原蛋白和肽通常免疫原性较低，并且由于肿瘤的免疫抑制和有限的T细胞募集而导致免疫耐受。
可通过纳米载体和佐剂来应对上述问题，此外，还可以选择最佳抗原靶标、优化肽组成、长度和序列来提高结合亲和力和生物利用度、制备多表位疫苗、蛋白质/肽结合和修饰等途径解决。
AOH1996
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今年八月初，美国癌症治疗和研究机构希望之城（City of Hope）国家医疗中心发布公告称，日前已研制出一款杀死所有实体恶性肿瘤的靶向化疗药——AOH1996。
先不论其效果是否真的这么神奇，我们先来了解一下什么是AOH1996？
AOH1996是AOH1160的类似物，是一种小分子靶向PCNA抑制剂，可以选择性阻断癌细胞的增殖过程，诱导凋亡。
研究表明其具有显著的治疗特性，其配方与其临床用途相容，在动物研究中它几乎完全抑制异种移植肿瘤的生长。
在遵循FDA良好实验室规范指南的研究中，对小鼠注射有效剂量AOH1996的6倍都不会引起明显的毒性，在药物安全方面还是相对靠谱。
图5 AOH1996 的治疗特性
癌细胞的一个关键特征是复制压力和基因组不稳定，一些领先的化疗药物基于这一特征，通过引入DNA损伤，进一步杀死癌细胞。
而高发生率的转录复制冲突(TRC)是癌细胞内基因组不稳定的主要原因，从TRC着手，可能会为化疗开发提供了潜在但尚未利用的靶标。
但是由于缺乏可以靶向TRC的小分子工具，直接测试靶向TRC选择性杀死癌细胞的想法一直停留在假设层面。
而AOH1996作为PCNA (caPCNA)小分子抑制剂，从机制上讲，AOH1996通过加强PCNA、RPB1相互作用和干扰影响转录复制冲突，并且诱导DNA双链断裂。
目前，最新研究称，AOH1996的研究已进入一期临床试验，该药物的独特作用机制（通过抑制转录-复制冲突解决）可能开辟一种新的治疗方法，为选择性杀死癌细胞提供了有效的新途径。
但需要注意的是，目前药物在人体中的有效性、安全性还未完全验证。
结语
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AOH1996目前能否真正带来抗肿瘤治疗的变革还有待研究，但是至少这一研究为大家带来了抗肿瘤治疗的新希望。 随着科技的进步，癌症治疗的研究前景大好，相信在不久将来，癌症将不再困扰我们。
参考文献
[1]Yuanzheng Chen,Jiaojiao Zhu.Recent progress of vaccines administration via microneedles for cancer immunotherapy[J].Chinese Chemical Letters.S1001-8417(23)00541-7
[2]Long Gu, Min Li, Caroline M. Li,Robert Lingeman,Jennifer Jossart.Small molecule targeting of transcription-replication conflict for selective chemotherapy[J].Cell Chemical Biology.August 1， 2023.
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