据世卫组织对成人做出的超重和肥胖定义：体重指数（BMI）超过25被视为超重，超过30被视为肥胖。根据2017年全球疾病负担统计，每年有超过400万人死于超重或肥胖。至今，这一指数仍不断上升。《中国居民营养与慢性病状况报告（2020年）》指出我国居民超重肥胖的问题凸显，超过一半的成年居民超重或肥胖，高血压、糖尿病、高胆固醇血症、慢性阻塞性肺疾病患病率和癌症发病率与之前相比有所上升。据相关机构统计，2021年中国肥胖患病人数为2.3亿人，同比增长4.5%。预计2025年中国超重及肥胖人数将突破2.65亿人。由此可见，国内外对减肥药的市场需求还是较为庞大的。
研发进展
Guide View
虽然需求迫切，但是针对肥胖症的药品开发过程却并不容易。 不仅减重效果达不到期待的理想值，而且往往都伴随着较强的副作用。 在实现体重正常化、耐受性和安全性方面，暂无可长期使用的减重药物。 有关减肥药的研究与开发仍在持续跟进中，各大医药公司也陆续发布了针对减重问题的相关研究报告。
诺和诺德今年5月22日公布数据，在OASIS1试验中，口服司美格鲁肽（Semaglutide）50mg在肥胖症和超重患者中实现15.1%的减重（完全依从治疗的患者为17.4%）。OASIS1是一项为期68周的疗效和安全性试验，在667名成年肥胖症或超重并伴有至少一种合并症的患者中，每日给药一次口服司美格鲁肽50mg与安慰剂进行比较用于体重管理。两个治疗组均结合生活方式干预。在68周时，口服司美格鲁肽50mg相比于安慰剂展示出了具有显著统计学意义更优的体重降幅。（来源：诺和诺德官网）
此前，礼来也在2月6日宣布了公司Tirzepatide（ 替西帕肽）针对中国肥胖或超重成人患者的III期试验SURMOUNT-CN获得积极结果 ，Tirzepatide的总体安全性与先前试验报道相似，未发现新的安全性信号。（来源：礼来官网）
作为新一代减重药物，无论是诺和诺德的Semaglutide，还是礼来的Tirzepatide，都是 葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂 。其作用原理是通过模仿人体内激素（GLP-1等），达到降低食欲，减少对食物的摄入，进而发挥降低血糖、减轻体重的作用。因此，该类减肥药物最开始是基于对糖尿病的研究，并从中发现了可作为减重用途应用于减肥药物的开发。
GIP和GLP-1
Guide View
GLP-1刺激餐后胰岛素分泌，同时抑制胰高血糖素分泌（均依赖于葡萄糖）。它还通过中枢（下丘脑）和外周（减慢胃排空）作用增加饱腹感。这些作用在不诱发低血糖和促进体重减轻的同时，有助于改善T2D（2型糖尿病）的血糖控制。此外，GLP-1还对心血管系统产生有利影响，并可能减少肝脏脂肪变性。
GIP是一种可补充GLP-1受体激动剂作用的激素。在临床前模型中， GIP已被证明可以减少食物摄入并增加能量消耗从而降低体重 ，并且当与 GLP-1 受体激动剂结合使用时，可能会对体重、血糖和脂质等代谢失调的标志物产生更大的影响。它对胰高血糖素分泌的影响比报道的GLP-1和GLP-1RA更复杂，现在已知的是GLP-1和GLP-1RA会抑制胰高血糖素分泌，对GIP还需更深入的探索。目前研究表明，在健康受试者中，GIP注射可在血糖正常或高血糖的情况下抑制胰高血糖素的分泌，但相反，在低血糖的情况下会刺激反调节激素的分泌。
图2 GIP 和 GLP-1 的中枢和外周互补作用
可以确定的是，GIP的中枢作用导致食欲减少和饱腹感增加，从而促进体重减轻。在外周，GIP对脂肪组织和骨骼肌发挥多种积极作用。它增加白色脂肪组织中的脂质储存，并减少脂肪的异位肌内沉积，这两种作用都可以改善胰岛素敏感性。
研究结果表明GIP和GLP-1发挥互补甚至是协同作用，那么将它们组合在一起，可能会进一步改善葡萄糖稳态并促进体重减轻。因为GIP增强了GLP-1作用，双重GIP/GLP-1受体激动剂实际上可能被视为超级GLP-1RA。
司美格鲁肽（Semaglutide）和替西帕肽（Tirzepatide）
Guide View
司美格鲁肽和 替西帕肽的作用机制都是 通过每周注射一次，可激活人体GIP和GLP-1两种天然肠促胰素受体。 不同的是，根据礼来发布的SURMOUNT-1 III期临床研究结果显示， 替西帕肽作为后起之秀，效果可能略优于司美格鲁肽 。但是 司美格鲁肽可显著减少情绪化饮食 ，而情绪化饮食是导致肥胖的已知因素。
除了效果显著外， 替西帕肽在安全性和耐受性方面的表现也非常的出彩 。因为替西帕肽的特征与其它基于肠促胰岛素的减肥疗法相似。因此最常见的不良事件为胃肠道反应，并且通常为轻度至中度。在整个治疗过程中呕吐、恶心等不良反应的患者比例均在百分之十以下。
此外，据诺和诺德最新发布，司美格鲁肽或将可用于口服 。“我们对每日给药一次的肥胖症治疗产品司美格鲁肽口服制剂所展示的体重降幅感到非常满意。与商品名为 Wegovy?的司美格鲁肽注射剂 STEP 1 试验结果所展示的体重降幅可比。”诺和诺德研发执行副总裁 Martin Holst Lange 表示。“未来肥胖症患者将有可能在每日一片口服和每周一次注射之间进行选择，这将使他们和医疗提供方有机会选择最适合其个人的方式开展治疗。”（来源：诺和诺德官网）
结语
Guide View
虽然现实生活中许多人对于完美体态的追求各有不同。但是，从目前的研究结果来看，将此类药品应用于减肥并不适用于大众群体。如果没有因为肥胖威胁到自身健康的朋友们，还是需要理智些。可采用科学的方法进行减重或预防肥胖，降低超重和肥胖的风险包括减少从脂肪和糖中摄入的卡路里，增加水果、蔬菜、豆类、全谷物和坚果的每日摄入量，以及定期进行体育锻炼（儿童每天60分钟，成年人每周150分钟）。随着科学技术的进步，相信对减重药品的开发会日趋完善的。
参考文献
[1] André J. Scheen. Dual GIP/GLP-1 receptor agonists: New advances for treating type-2 diabetes [ J ] . Annales d’Endocrinologie 84 (2023) 316–321
[2]Jesse Richards,Neha Bang.Successful treatment of binge eating disorder with the GLP-1 agonist semaglutide: A retrospective cohort study.Obesity Pillars
[3]Anna Thors? Larsen,Morten A. Karsdal,Kim Henriksen.Treatment sequencing using the dual amylin and calcitonin receptor agonist KBP-336 and semaglutide results in durable weight loss[J].European Journal of Pharmacology 954 (2023) 175837
制作策划
策划：jeff、dawnnny / 审核校对：jeff
撰写编辑：dawnnny / 封面图来源：网络
媒体合作 | 微信号：GuideView2021
投稿转载 |13291812132（同微信）
免责声明：本文仅代表作者个人观点，参考文献如上，如对文中内容有不同意见，欢迎下方留言讨论。如需转载，请邮箱guideview@guidechem.com联系我们。
微信又双叒改版了，快将盖德视界 设为星标??
关注盖德视界
添加小助手
