近日，匈牙利科学家卡塔林 · 卡里科（Katalin Karikó）和美国科学家德鲁 · 韦斯曼（Drew Weissman）分享 2023 年诺贝尔生理学或医学奖，以表彰他们在核苷碱基修饰方面的发现，这些发现使针对新冠感染的有效信使核糖核酸（mRNA）疫苗的开发成为可能。
图源：诺贝尔官网
mRNA 并不是第一次进入公众的视野，最为人们所熟知又或者说几乎覆盖了全民的新冠疫苗正是基于 mRNA 技术。
今年的诺贝尔生理学或医学奖获奖词这样写道：「这两位诺贝尔奖获得者的发现对于在 2020 年初开始的新冠肺炎疫情期间开发有效的 mRNA 疫苗至关重要。」
那么 mRNA 除了我们所知道的用于新冠疫苗研发外，还能做什么呢？那些在新冠期间崭露头角的 mRNA 公司如今又怎么样了呢？
一、溯源mRNA
1961 年，在加州理工学院的一个实验室，科学家首次成功提取到 mRNA。之后对其功能和生物学行为进行了充分的研究。科学界发现，在 DNA 和蛋白质之间有个 「中间人」，负责传递信息，mRNA 正是这个 「中间人」。
以细胞中基因为模板，依据碱基互补配对原则转录生成 mRNA 后，mRNA 就含有与 DNA 分子中某些功能片段相对应的碱基序列，作为蛋白质生物合成的直接模板。也就是说 mRNA 复制了细胞核中双链 DNA 的一条链的遗传信息，然后离开细胞核在细胞质中生成蛋白质。
图源：百度百科
1990 年，威斯康星大学 Wolff 等才首次报道肌内注射 mRNA 到小鼠骨骼肌里，可以表达相应蛋白质并产生免疫反应，这揭示了 mRNA 技术用于疫苗研究的可能性。
2 年后，又有研究者将编码激素的 mRNA，直接注射至小鼠大脑中，发现有缓解尿崩症的作用，这说明 mRNA 具备成为治疗性药物的潜力。
这项研究仅仅只是揭示了 mRNA 技术用于临床治疗的可能性，在当时并不被看好。但是此次获诺奖的卡里科和韦斯曼并没有放弃，而是选择潜心研究，2005 年，他们发现了解决炎症反应的关键所在：当碱基发生修饰时，炎症反应几乎消失。
来源：诺贝尔奖官网
在 2008 年和 2010 年发表的进一步研究中，卡里科和韦斯曼表明，与未经修饰的 mRNA 相比，含有碱基修饰的 mRNA 的传递显著增加了蛋白质的产生。
通过他们的发现，碱基修饰既减少了炎症反应又增加了蛋白质的产生，卡里科和韦斯曼消除了 mRNA 临床应用过程中的关键障碍，使得 mRNA 疫苗的开发成为现实。
了解了 mRNA的发展史，那它到底有什么用呢？
基于 mRNA 的疗法的策略和潜在应用。mRNA 药物已在治疗难治或以前无法治愈的疾病方面产生了许多启发性疗法，包括传染病、遗传病、癌症和心血管疾病。
特别是，mRNA 疫苗在预防 SARS-CoV-2 感染方面显示出强大的优势，也可能成为预防疟疾、呼吸道合胞病毒和 HIV 等其他病毒和病原微生物感染的潜在方法。
图源：mRNA-based therapeutics: powerful and versatile tools to combat diseases
二、mRNA 行业现状
mRNA 技术的应用在之前一直处于不温不火的态势，新冠疫情的爆发似乎为 mRNA 疫苗技术的研发以及市场的开拓都添了一把火。
（一）「国际 mRNA 三巨头」
Moderna：mRNA 领域的领军者之一，他们开发出的 COVID-19 疫苗 Spikevax 目前已获批上市。Moderna 的研发管线中有超过 30 款在研项目，涉及传染病、肿瘤学、心血管疾病、罕见病和自身免疫性疾病等治疗领域。
BioNTech：在研管线重点布局肿瘤领域，适应症包括头颈鳞癌、黑色素瘤、前列腺癌等。除此之外，BioNTech 也在传染病领域进行布局，与辉瑞合作生产的新冠疫苗 Comirnaty 已于 2020 年成功获批上市，是全球第一款 mRNA 疫苗。
CureVac：也是一家 mRNA 药物技术领先的生物技术公司。除了对 COVID-19 疫苗的开发，也专注于癌症疗法、抗体疗法、罕见病治疗和预防疫苗的开发。
作为国际 mRNA 公司的三大巨头，并没有将 mRNA 技术局限于新冠疫苗的研发，而是统领布局。截至 2023 年 3 月，Moderna，BioNTech 和 CureVac 三家公司的市值依然可观，数据如下：
Nature Reviews Drug Discovery 上发表的「Evolution of the market for mRNA technology」 报告显示比较乐观，预计到 2035 年，mRNA 市场规模会攀升到 230 亿美元，新冠疫苗的比例下降到 22%，治疗性疫苗比例会达到 32%，其他感染性疾病 mRNA 疫苗比例占到 30%，治疗性 mRNA 药物比例约为 16%。
图源：Nature Reviews Drug Discovery
（二）「国产 mRNA 疫苗三剑客」
斯微生物曾被称为「国产 mRNA 疫苗三剑客」之一。
斯微生物成立于 2016 年，是国内较早开展 mRNA 药物研发生产的企业，自成立以来斯微生物已经完成多轮融资，今年六月更是顺利完成了数亿元 Pre-D 轮融资。
目前该公司有多项在研产品，包括癌症疫苗、传染病疫苗、蛋白缺陷类疾病药物和遗传病药物等。
图源：斯微生物官网
7 月 19 日，斯微生物却向媒体确认了天慈工厂暂停试运行的消息。8 月 24 日，其在微信公众号发文称，公司将开展 CDMO 业务。
（CDMO 是指以合同定制形式为制药企业提供制药工艺的开发、设计及优化服务，并在此基础上提供从公斤级到吨级的定制生产服务。）
这令人匪夷所思，曾经一飞冲天的斯微生物，如今却关厂转型，mRNA 技术不再做了吗？
「 随着疫情结束，『mRNA+疫苗 』 逻辑逐渐遇冷。但是，作为平台性技术，mRNA 能够用于肿瘤治疗、罕见病治疗、基因编辑、蛋白质补充疗法、传染病预防以及免疫治疗等领域，在人类健康中的作用潜力巨大。」 斯微生物创始人李航文在一次采访中说道。
不难看出，李航文本人对于 mRNA 技术的前景依然是有所期望的，但在现实的困境中，李航文却不得不关厂裁员，并向 CDMO 转型进行自救。
斯微生物的陨落实际上是国内 mRNA 行业的一个缩影，无论是它，还是其后许多的国产 mRNA 企业，至今都没有在国内实现任何一款 mRNA 产品的获批，当新冠疫苗热退去，mRNA 技术如果被更好地运用与研发？
三、未来可期
不管是从新冠 mRNA 疫苗热还是诺奖对于 mRNA 技术的肯定亦或是资本的蜂拥入局，都能看出 mRNA 技术的强大。
并且，从国际和本土的 mRNA 企业目前的布局来看，它们并没有打算放弃 mRNA 技术在癌症、罕见病、流行病等方面的运用。
但是 mRNA 技术有两大核心问题：mRNA 疫苗的核酸序列修饰和递送系统。国外的研发者在获得突破后，只有少数几家欧美企业和机构有专利权。
本土 mRNA 企业开局较晚，几乎是在新冠疫情期间一股脑儿入局，缺少了技术的沉淀与积累，再加上受制于国外专利的壁垒，就像是被扼住了命运的咽喉，难以突破进展，许多问题难以解决。
尽管 mRNA 技术在国外沉淀时间更久，但从 mRNA 三巨头企业的行业现状来看，目前获批的也只有两款新冠疫苗，mRNA 技术在其他领域的应用仍然有很长的一段路要走。
繁华落尽，只剩满地荒芜？非也。
mRNA 技术需要的正是热潮退去后的净心沉淀，作为一种底层逻辑，在未来它必然能为人类的健康做出更大的贡献，唯有潜心研究，方能行稳致远。
[1]各公司官网
[2]https://www.statista.com/statistics/1274656/top-mrna-companies-market-cap/
[3]https://baijiahao.baidu.com/s?id=1778816935857006701&wfr=baike
[4]In-focus eReport (June 2023): mRNA—new uses for this exciting technology (thermofisher.com)
[5]Qin, S., Tang, X., Chen, Y. et al. mRNA-based therapeutics: powerful and versatile tools to combat diseases. Sig Transduct Target Ther 7, 166 (2022).
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