近期，葛兰素史克（GSK）宣布其长效IL-5抗体Depemokimab用于治疗成人和青少年重度嗜酸性粒细胞性哮喘（SEA）的两项III期临床试验SWIFT-1和SWIFT-2均获得积极结果，达到52周内显著降低哮喘发作频率的主要终点，有效降低了具有2型炎症特征（以血液嗜酸性粒细胞计数为标志）的严重哮喘成人和青少年患者哮喘发作频率。
Depemokimab可能成为仅需每6个月给药一次、用于治疗严重哮喘的首个获批超长效生物制剂。有望为全球两千多万受到严重哮喘困扰的患者带来真正的变化。
哮喘诊治现状
Guide View
支气管哮喘（简称哮喘）是全球性的公共健康问题，影响约3亿人（2019年数据，2025年达4亿），并造成每天约1000人死亡。
整体提升哮喘防诊治，提高哮喘疾病控制率，势在必行。以我国为例，20岁及以上人群哮喘患病率4.2%，而哮喘控制率仅为28.5%左右，有70%~80%患者的病情未得到控制。
由于多数患者可以自行缓解，导致了患者对于该疾病防治的不重视，间接造成了哮喘病控制率低的情况，而即使轻度或控制良好的哮喘患者也可发生重度甚至是危重的哮喘发作，这些都在一定程度上增加了死亡率。
2022年全球哮喘倡议GINA将重症哮喘定义为使用了大剂量吸入皮质激素（inhaled corticosteroid，ICS）+长效β2受体激动剂（long-acting β2 agonist，LABA）哮喘仍控制不理想，或需要大剂量ICS+LABA才能维持控制的哮喘。
根据世界卫生组织（WHO）的估计，2019年全球约有2.62亿名哮喘患者。在这些患者中，按照最新的全球哮喘防治指南（GINA）的数据，大约3%-10%的患者属于重度哮喘，这意味着全球大约有2620万人受到重度哮喘的影响。重度哮喘具有很高的住院率及病死率，发生急性恶性事件风险大，医疗费用高，严重影响患者的生活质量，因而造成巨大的社会负担。
哮喘尤其是重度哮喘的治疗，可让患者的症状得到有效控制，以使其能够正常参与日常活动，从而维持良好的生活质量。同时可以预防哮喘急性发作和长期恶化，减少哮喘可能带来的死亡风险。
关于2型重度哮喘
Guide View
基于重度哮喘的高发病率、病死率及反复发作的特点，了解其发病机制进行及时、正确的治疗尤为重要。
大部分哮喘的免疫－炎症机制主要为2型免疫应答机制诱发的炎症反应，相关研究显示，使用中高剂量吸入糖皮质激素（ICS）方案治疗的哮喘中，超过70%的患者存在2型炎症。
自2019年始，全球哮喘防治创议(GINA)指南便以2型炎症对哮喘发病进行分类，分为2型/非2型哮喘，2型炎症亦成为哮喘患者（尤其重度哮喘）用药与疾病管理的重要参考。
在重度哮喘中，管理2型炎症存在一些挑战，ICS可以有效控制许多患者中的2型炎症，但对于重度哮喘疗效可能有限，OCS能发挥有效作用 ，然长期使用会带来严重不良反应，如骨质疏松和免疫抑制。相比之下，生物制剂，通过抑制与2型炎症相关的特定细胞因子或受体，提供了更精确和有效的治疗方法。
GINA 2023指南强调，重度哮喘应该基于疾病表型采取个体化靶向治疗。而不同靶点的生物制剂直接作用于不同的哮喘关键炎症通路，致力开创哮喘精准治疗策略。
举例说明，基于SIMPSON和GIBSON提出的标准，将重度哮喘分为不同的炎症表型，为嗜酸性粒细胞型、中性粒细胞型、混合粒细胞型以及寡粒细胞型四大类。其中，嗜酸性粒细胞型哮喘占主导地位，多数国家占比超过80%甚至90%。
针对这类表型的患者，生物制剂如美泊利珠单抗和瑞替珠单抗是人源化抗L5单抗治疗药物，作用于嗜酸性粒细胞相关信号通路，能抑制外周血和气道内EOS聚集，不同程度降低嗜酸性粒细胞，起到良好的控制效果。
里程碑药物诞生
Guide View
自从2004年全球哮喘防治指南首次推荐使用生物制剂治疗重度哮喘以来，国际上引入了更多生物制剂的选项。相比之下，中国第一款生物制剂药物直到2017年才上市。
不过，随着这几年我国生物制剂的引进不断加快，例如去年美泊利珠单抗就成功获批上市，同时，国内药企也在争相研发同靶点生物制剂，已有多项药物正在临床中，相信不久会在国内迎来真正的哮喘生物制剂年。而放眼全球，Depemokimab在治疗重度哮喘上堪称里程碑式的药物。
1、潜在首款：治疗严重哮喘的超长效生物制剂，实现半年给药一针
IL-5 是 2 型炎症中的关键细胞因子（蛋白质）。这种炎症通常通过血液嗜酸性粒细胞计数升高来识别，是80% 以上的严重哮喘患者的潜在病理原因，并可能导致不可预测的病情恶化。
作为第一个在 III 期试验中进行评估的超长效生物制剂，Depemokimab 具有对白细胞介素 5 (IL-5) 的结合亲和力和高效力，可为严重哮喘患者提供六个月的给药间隔。这一特点将大大提高患者的便利性，因为目前的生物制剂通常需要每两周或四周给药一次。
2、可预见的疗效：显著的控制率及安全保障
III 期项目包括治疗严重哮喘的 SWIFT-1 和 SWIFT-2，以及开放标签扩展研究 (AGILE)。SWIFT-1和SWIFT-2试验是随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多中心3期临床试验，共有755名患者入组，试验为期52周。入组患者随机分配接受Depemokimab或安慰剂治疗，此外还接受中至高剂量吸入皮质类固醇和至少一种额外控制剂的标准护理治疗。
分析显示，SWIFT-1和SWIFT-2均达到其主要终点，即与安慰剂相较，在52周内统计上显著降低患者临床显著恶化（哮喘发作）的年化率。在两项试验中，接受depemokimab或安慰剂治疗患者中，由于治疗引起的不良事件的总体发生率和严重程度相似。
3、半衰期延长：有可能对广泛的炎症功能提供持续抑制
Depemokimab通过与IL-5以高亲和力结合，来减少炎症反应，并且正在多种 2 型炎症条件下进行研究。Depemokimab 目前还在一系列其他 IL-5介导的疾病的 III 期试验中进行评估，包括嗜酸性肉芽肿性多血管炎(EGPA)、慢性鼻窦炎伴鼻息肉 (CRSwNP) 和嗜酸性粒细胞增多综合征 （HES）。
4、同类产品：四款生物制剂将在国内全部获批
目前国际上已经获批的治疗哮喘的生物制剂有：抗IgE单抗（奥马珠单抗，Omalizumab），抗IL-5/IL-5R单抗[（美泊利珠单抗，Mepolizumab）、（本瑞利珠单抗，Benralizumab）、（瑞替珠单抗，Reslizumad）]，抗IL-4Rα单抗（度普利尤单抗，Dupilumab），GINA 2023新增推荐应用抗胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)单抗（Tezepelumab）。
我国目前获批上市的生物制剂包括奥马珠单抗、美泊利珠单抗、度普利尤单抗、本瑞利珠单抗已提交申请，将于2024年在中国上市。
美泊利珠单抗
美泊利珠单抗也是GSK本家产品，为全球首款靶向IL-5治疗COPD的单抗，于2015年11月首次在美国获批上市，用于作为12岁及以上SEA患者的附加维持治疗方案。
2024年1月10日，美泊利珠单抗注射液（新可来）在中国获批用于治疗重度嗜酸粒细胞性哮喘，是中国首个用于治疗重度嗜酸粒细胞性哮喘的抗白细胞介素-5（IL-5）靶向生物制剂。
度普利尤单抗
2023年11月17日，制药公司赛诺菲（Sanofi）宣布，Dupilumab（通用名：度普利尤单抗）在中国获批用于12岁及以上青少年和成人哮喘患者的维持治疗。在世界范围内，度普利尤单抗已获批多种2型炎症性疾病适应证。
贝那利珠单抗
近期，CDE网站显示，阿斯利康的本瑞利珠单抗（Benralizumab/贝那利珠单抗）注射液新适应症上市申请获得受理，推测适应症为6-11岁嗜酸性粒细胞性哮喘患者的附加维持治疗。2023年6月，benralizumab在国内首次申报上市（受理号为JXSS2300050），目前正在审评中，预计今年获批上市。
2017年11月，benralizumab首次在美国获批上市，商品名为Fasenra，用于12岁及以上的重症嗜酸性粒细胞性哮喘患者的附加维持治疗。2019年10月，FDA批准了患者可自行注射的预填充一次性自动注射笔(FASENRA Pen?)。
5、市场预期：下一款针对呼吸系统疾病的“爆款药”
如果Depemokimab获得批准上市，它将成为Nucala（mepolizumab）的补充和继任者。美泊利珠单抗2023年前三季度全球收入11.84亿英镑（约15.11亿美元），同比增长26%。葛兰素史克预计该药物的年销售额有望达到30亿英镑，约合38.1亿美元，公司目前正在进行一项附加研究 (NIMBLE)，以评估重度哮喘患者从美泊利单抗或贝那利珠单抗转换时使用 Depemokimab 的疗效和安全性。
作为一款长效IL-5单抗，目前Depemokimab在中美临床进度一致，均在临床三期。此前，国家呼吸医学中心的相关研究数据显示，我国76.8%的重度哮喘患者为嗜酸性粒细胞哮喘，这一比例远高于欧洲的58.6%。因此，该款产品的在国内的应用前景也可预期。
结语
Guide View
2型炎症在重度哮喘的发病机制中起着重要作用，影响了大部分患者。了解其特征、触发因素和影响对于医疗保健提供者和患者都至关重要。随着这一领域的研究不断发展，我们可以期待更有效和个性化的治疗方法，从而改善受影响的个体的生活质量。
参考来源：GSK、南山呼吸、医学界呼吸频道
关注盖德视界
添加小助手
