又有制药工厂被查出污染！事关最火减肥药「司美格鲁肽」

近日，FDA 公布了一份涉及药物质量安全问题的 483 表格，对象是药企巨头诺和诺德的一家原料药工厂。

这份表格内容显示，FDA 在 2023 年 7 月 6 日至 13 日期间检查了克莱顿工厂后，发现两项不合规的质量安全问题，主要与微生物污染有关。报告称，污染来源尚未确定，但该公司采取的纠正措施不足。

位于北卡罗莱纳州的克莱顿（Clayton）工厂是诺和诺德在丹麦境外的第一家生产活性药物成分的工厂。其生产的药物中就有减肥神药 Wegovy 和二型糖尿病药物 Ozempic 的活性成分：司美格鲁肽。

药品生产事关患者的健康和生命安全，是很严肃的问题。那为什么药品生产过程中还会出现污染的情况呢？首先让我们先来了解一下药品生产的过程。

1. 一、药品生产

药品生产是指将原料加工制成能够供医疗使用的药品的过程。药品生产的过程通常可分为原料药生产阶段和将原料药制成一定剂型的制剂生产阶段。对某些药物来说，还包括制药中间体的生产。

药品的性质、作用及其特点客观上决定了现代的药品生产具有以下特点：

根据资料不难看出，整个药品生产的过程还是很严格的。那为何还会有工厂被查出污染呢？

回顾此次克莱顿工厂的事件问题，克莱顿工厂被发现涉及微生物污染、微生物控制两大主要问题。

在今年的检查中，FDA 工作人员至少有三次在多批次司美格鲁肽中发现了有害微生物。包括如阿氏肠杆菌、黄肠球菌等在内的肠杆菌以及其他细菌。据 FDA 报告称，到目前为止，最初的两个偏差在确定微生物来源方面是无效的，纠正措施也不充分。

除微生物感染，在微生物控制方面，诺和诺德的克莱顿工厂未对 API 中间产品建立微生物限度，这些原料在回收阶段已被鉴定出微生物。

图源：FDA

对此，诺和诺德在回应媒体关于 7 月这份 FDA 的报告时，强调克莱顿工厂正在 「 为市场运行和生产 」。

今年 3 月，欧洲药品管理局 EMA 再次发布官方声明，诺和诺德生产的降糖针司美格鲁肽将面临较长时间的短缺，并预计持续整个 2023 年。而在美国市场，Wegovy 减肥药从 2022 年 3 月开始便出现在美国 FDA 发布的药品短缺清单中，持续至今。

或许正是由于市场的供不应求和司美格鲁肽的生产能力迟迟得不到扩充，导致了工厂对药品生产过程的监管出现了疏忽。但是这些都不能作为药品出现污染的合理借口。那么该如何解决这一问题呢？

1. 二、应对之策
   

   
   

随着科技和医疗水平的不断进步，当下我们有许多可选择的药物，用来预防、治疗或治愈疾病。但是，从药物开发的过程来讲，每一种药物或疫苗背后都经过了多年的潜心研发。一种实验药物从实验室到上市平均需要 12 年的时间。

在这个漫长的过程中，任何出现的微生物等污染问题都会影响整个研发进程，所以要解决的不仅仅是药品生产中存在的污染问题。

传统上，生物制药行业主要依靠 「 批次工艺 」 来生产生物制品。通常建立一家工厂，通过分步工艺制造某种药物。耗时越长、过程越繁琐就越容易增加药品受污染的概率。

根据默克官网，研究人员正在开发一种叫做「 BIOCONTINUUM 」 平台。

图源：默克官网

「 采用批次工艺，可能需要 30 或 45 天以上才能得到最终药品。」BioContinuumTM 平台负责人 Merilee  Whitney 表示，「 药品制造商需要降低成本，不是仅降低 5%-10%，而是降低 90%，这是行业设定的目标。 与此同时，我们的客户也希望提高灵活性，以便在同一工厂内生产多种产品。」

为了实现这些宏伟的目标，该行业开始摆脱传统的批次生产，并希望更多地采用一种称为 「 连续工艺 」 的新型运营模式。

与批次工艺不同的是，连续工艺旨在将药物直接从原料成分转化为最终产品，中间没有任何中断。这样就不需要在批次之间关停设备，从而消除了停机时间，并降低了成本。

Whitney 表示，「 当前生物制药工艺研发和制造的数字化转型（也称为 『 生物工艺 4.0』）将自动化引入药品制造工艺，因此您无需这些手动干预来进行测试和监控，这样不仅能够节省大量的时间，还可避免发生错误和交叉污染的潜在风险。」

1. 三、药物污染

除了上述提到的药物在开发过程中本身存在的污染情况外，药物的使用也会对环境产生一定的污染。药物污染是指药品及其代谢产物随着废水抵达水生环境，而对生态环境造成的污染。因此药物污染主要是一种水污染。 

目前，世界各地的不论是人类医学还是兽医学，都使用抗微生物药物（包括抗生素、抗真菌药物和抗寄生虫药）来治疗和预防人类和动物疾病，并且有时也用于食品生产，以促进健康动物的生长。此外，农业中还使用抗微生物杀虫剂来治疗和预防植物疾病。

药物的大量使用导致了用于人类、动物和植物的抗微生物药物正通过废水、废物、径流和污水进入环境和水源（包括饮用水源）,并由此传播耐药微生物和抗微生物药物耐药性。这不仅会加剧对若干种抗微生物药物具有耐药性的「 超级细菌 」的出现和传播，并还可能伤害环境中的生物。

早在2022 年的联合国环境大会前夕，微生物药物耐药性问题全球领导人小组就呼吁所有国家减少排入环境的抗微生物药物废物量。这包括研究和采取措施以便安全处置来自食品系统、人类卫生和动物卫生系统以及生产设施的抗微生物药物废物。

根据抗菌素耐药性机构间协调小组 (IACG) 的建议，抗菌素耐药性全球领导人小组于 2020 年 11 月成立，旨在加快全球在抗微生物药物耐药性方面的政治势头、领导力和行动。

国内方面，2021 年 12 月 22 日，工业和信息化部联合九部门发布了《「 十四五 」 医药工业发展规划》（工信部联规〔2021〕217 号），其中有关药品生产的规定如下：

围绕药品生产 「 三废 」 治理共性技术和标准开展攻关，开发废气、废液、废渣的资源化、无害化处理及评价技术，重点攻关高浓度难降解有机废水、高盐废水、发酵菌渣、中药生产废弃物、VOCs、恶臭气体等处理方法，实现节约能源、降低成本和减轻环境影响。