本文将介绍2-溴烟酸的合成方法，这对于理解该化合物的制备过程以及在化学合成等领域的应用具有重要意义。

背景：2-溴烟酸，别名：2-溴吡啶-3-羧酸，英文名：2-Bromonicotinic acid，是杂环化学中有价值的中间体，例如2-溴烟酸和2，6-二氨基吡啶通过Ullmann反应可得到6-氨基-2,2-二吡啶基氨基-3-羧酸等。

合成：

迄今为止，已经出现了许多2-溴烟酸合成方法。首先，作为钙拮抗剂研究的一部分，Ashimori和他的同事们从市售的2-氨基喹啉中分两步制备了2-溴烟酸(总收率61%)。部分还原羧基(i: CICOOEt, ii: LiAlH4, iii: DMSO-DCC-H3PO4)得到2-溴烟醛(总收率41%)，卤代吡啶2-4的邻位金属化也可制备2-溴烟醛，尽管收率中等(40-60%)，再用KMnO4将2-溴烟醛氧化成2-溴烟酸。有研究人员对叠楝烷生物碱类似物的研究中，发现一条高产的路线来制备大量2-溴烟酸。

该研究中为了优化邻金属化反应路线，重新研究了2-溴吡啶与强碱在不同条件下的反应。发现，2-溴吡啶与LDA(3等量)在-78℃的THF中去质子化，然后加入DMF(4等量)，并使用脱气的10% KH2PO4水溶液水解得到2-溴烟醛，产率为80-85%。随后在水中用KMnO4氧化1中的羰基功能得到所需的2-溴烟酸，具体合成步骤如下：

1. 2-溴-3-甲酰基吡啶1（2-溴烟醛）

在-78℃氩气条件下，将LDA (11.4 mmol)溶于干THF (30 ml)中，2-溴吡啶(0.36 ml;加入3.80 mmol)，在78℃下搅拌1小时。干DMF (1.20 ml;15.2 mmol)。在-78℃下再搅拌1小时后，用10%脱气的KH2PO4水溶液(60 ml)水解，加热后用乙酸乙酯(3 × 50 ml)提取。结合的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发和闪蒸色谱。用庚烷/乙酸乙酯(80/20)洗脱得到醛1 (582 mg: 82%)为白色晶体，m.p = 73-74℃

2. 2-溴-3-羧基吡啶2（2-溴烟酸）

（1）醛氧化：加入2-溴烟醛(142 mg;0.76 mmol)，高锰酸钾(220 mg; 1.52 mmol)，室温搅拌2小时。混合液用IM NaOH (pH为9)制成碱性，通过Celite过滤。滤液用1M HCl (pH 3)酸化，乙酸乙酯(3x100ml)提取。结合的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发得到2-溴烟酸(151 mg;98%)为白色粉末，m.p >280℃。

（2）直接碳化:在-78℃氩气条件下，将LDA (11.4 mmol)溶于干THF (30 mi)， 2-溴吡啶(0.36 ml;加入3.80 mmol)， 78℃下搅拌1小时，加入干冰粉。在-78℃下再搅拌一小时后，用水(60 ml)水解混合物，加热，用乙酸乙酯洗涤。水相用lM HCI (pH 3) 酸化，乙酸乙酯(3x100ml)提取。结合的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发得到2-溴烟酸 (108 mg;70%)为白色粉末。

该方法中以2溴吡啶为原料，由3衍生的C-3阴离子与CO2在78℃下反应，总产率为70%，一步合成了2-溴烟酸，且不需要提纯。这种改进的方法似乎是2-溴烟酸的最短和最便宜的方法，收率相当高。

参考文献：

[1] Carboni S, Da Settimo A, Segnini D. A new synthesis of anthyridine derivatives[J]. Journal of Heterocyclic Chemistry, 1969, 6(3): 369-374.

[2] Melnyk P, Gasche J, Thal C. Improved syntheses of 2-bromonicotinaldehyde and acid[J]. Synthetic communications, 1993, 23(19): 2727-2730.