本文将介绍如何合成对三氟甲基苯乙酸，这是一种重要的有机含氟中间体，具有广泛的应用潜力。

背景：对三氟甲基苯乙酸是一种重要的有机含氟中间体。近年来，随着含氟药物所具有的特殊药理作用被科学工作者逐步认知并应用，含氟医药中间体正越来越多地被人们开发出来。对三氟甲基苯乙酸在医药和农药等领域具有较为广泛的应用，如：可用于合成抗动物精神分裂症、抗胆醇血症、抗氧化、抗心率失常等的药物，市场需求量逐年递增。

合成：

1. 对三氟甲基氯苄法

对三氟甲基氯苄法是Novotny Jaroslav等人在 1973年提出的第一种合成对三氟甲基苯乙酸的方法。首先，把对氯三氟甲基苯转化为格氏试剂，并与甲醛反应生成对三氟甲基苯甲醛;经过还原反应将对三氟甲基苯甲醛转化为对三氟甲基苯甲醇，在光气的作用下，将对三氟甲基苯甲醇转化为对三氟甲基苄氯，再与氰化钠反应生成对三氟甲基苯乙腈，经水解后转化为对三氟甲基苯乙酸。反应式如下:

2. 对三氟甲基苯乙酮法

该法是Novotny Jaroslav等人在1973年提出的以对氯三氟甲基苯为原料的另一种合成对三氟甲基苯乙酸的方法。首先，将对氯三氟甲基苯转化为镁格氏试剂，镁格氏试剂再与乙醛反应，生成1－(对氯三氟甲基苯基)－乙醇，在双氧水的作用下，将其转化成对三氟甲基苯乙酮，通过Willgerodt反应，生 成硫代苯乙酰胺中间体，在酸性条件下，中间体水解生成对三氟甲基苯乙酸。该法总的收率为35%左右。反应式如下:

3. 对三氟甲基苯胺法

2010年，方永勤，徐冬梅等开发了一种新的对三氟甲基苯乙酸的合成方法。该法以对三氟甲基苯胺为起始反应原料，经重氮化取代反应后生成对三氟甲基溴苯，将对三氟甲基溴苯转化为溴格氏试剂，再与草酸二乙酯反应，生成对三氟甲基苯乙酮酸乙酯中间体，该中间体经Wolff－Kishner－黄鸣龙还原反应制得对三氟甲基苯乙酸。合成路线如下:

4. 丙二酸二乙酯法

2011年，邱贵生，杨芝等开发了以对氯三氟甲 基苯和丙二酸二乙酯为原料，合成对三氟甲基苯乙酸的方法。在催化剂的作用下，对氯三氟甲基苯与丙二酸二乙酯在溶液中进行缩合反应，得到中间体，然后将中间体在碱性水溶液中进行水解，脱羧及纯化分离而制得对三氟甲基苯乙酸。反应式如下:

通过对乙醇钠、三苯基甲醇钠、氨基钠和叔丁醇钠四种强碱性催化剂的对比研究发现，叔丁醇钠表现出最佳的催化性能。在选择DMSO作为溶剂的条件下，反应温度控制在40℃左右。这一方法显著改进了制备工艺，使得反应总收率可达到79%，且产品纯度高。采用丙二酸二乙酯作为原料，大大降低了生产成本。由于反应步骤少且反应条件温和，因此能够保障安全生产。因此，该方法迅速实现了工业化。

5. 其他合成方法

2002年，Dal Ho Huh等提出以对三氟甲基苯甲醛为原料，与CBr4、PPh3 在0℃下反应制得1，1－二溴－2－(4－三氟甲基)苯乙烯，再进行胺取代、水解制得4－三氟甲基苯乙酸。这种制备方法收率能达到80%以上，但由于水解反应时间过长，需要 28h以上，生产效率低，因此没有得到工业推广。Isse等提出以对三氟甲基氯苄为原料，在饱和二 氧化碳的乙腈溶液中，金属银作阴极、0．6 V电压制得4－三氟甲基苯乙酸。由于该法生产成本高，对环境污染大，没有得到广泛应用。2004年，Bentz Emilie等开发了以对氯三氟甲苯为原料，经与溴乙酸酯的锌试剂缩合再水解而合成对三氟甲基苯乙酸的方法。该法合成路线较短，但需用到昂贵的均相催化剂，成本高，产品在市场中没有竞争力。

参考文献：

[1]杜友兴. 对三氟甲基苯乙酸的绿色合成工艺 [J]. 化工与医药工程, 2019, 40 (05): 6-10.

[2]邓绍平,陈洁. 对三氟甲基苯乙酸的合成研究进展 [J]. 山东化工, 2012, 41 (04): 47-49+52. DOI:10.19319/j.cnki.issn.1008-021x.2012.04.018