背景^[1][2]

2-苯甲基-5-氯-1，2，3，4-四氢-[2，6]二氮杂萘是一种常用的医药合成中间体和有机合成中间体，广泛应用于实验室研发和化工医药合成过程中。

制备^[1]

2-苯甲基-5-氯-1，2，3，4-四氢-[2，6]二氮杂萘的制备方法如下：

步骤1：制备N-乙氧基-3-甲基吡啶碘化物：

将3-甲基吡啶-N-氧化物（50.00g，458mmol）和无水二氯甲烷（90mL）加入圆底烧瓶中。然后加入碘乙烷（715.57g，4587mmol），在室温下搅拌过夜。反应完成后，过滤得到白色固体，用乙酸乙酯（2×50mL）洗涤并干燥，得到所需产物（102g，86％）。

步骤2：制备3-甲基吡啶-4-甲腈：

将N-乙氧基-3-甲基吡啶碘化物（74.00g，536mmol）、碳酸钾（148.00g，1072mmol）和水（350mL）加入圆底烧瓶中。然后缓慢加入氰化钠（49.9g，1018mmol）的水溶液（200mL），并在50℃下加热2小时。反应完成后，用乙酸乙酯（3×500mL）萃取反应混合物。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到28.5g产物（2-和4-异构体的混合物）。

步骤3：制备3-（2-（二甲基氨基）乙烯基）吡啶-4-甲腈：

将3-甲基吡啶-4-甲腈（52g，440mmol）、无水N，N-二甲甲酰胺（100mL）、N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛（314g，2644mmol）和吡咯烷（31g，440mmol）加入圆底烧瓶中，在130℃下加热16小时。反应完成后，用冰冷的水（300mL）处理反应混合物，然后用乙酸乙酯（3×500mL）萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，得到72g所需产物（2-和4-异构体的混合物）。

步骤4：制备2，6-Νaphthyridin-1-醇：

将3-（2-（二甲基氨基）乙烯基）吡啶-4-甲腈（40.00g，231mmol）、乙醇（100mL）和48％aq。加入HBr（277g），回流16小时。反应完成后，除去溶剂，用冷乙醇洗涤，得到所需产物（40％）。

步骤5：制备6-苄基-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-醇：

将2，6-二氮杂萘-1-醇（17g，116mmol）、乙醇-水（1：2，200mL）、苄基溴（99.52g，582mmol）和碳酸盐（8.5g，61mmol）加入圆底烧瓶中。然后回流3小时。反应完成后，将反应混合物冷却至0℃，分批加入硼氢化钠（17.6g，465mmol），并在室温下搅拌16小时。完成后，用6NHCl淬灭反应。过滤得到固体，滤液用10％NaOH溶液碱化，得到固体。将固体用乙酸乙酯和石油醚研磨，得到9g所需产物（32％收益率）。

步骤6：制备2-苯甲基-5-氯-1，2，3，4-四氢-[2，6]二氮杂萘：

将6-苄基-5，6，7，8-四氢-2，6-萘啶-1-醇（7克，29毫摩尔）和磷酰氯（80mL）加入圆底烧瓶中，回流16个小时。反应完成后，蒸馏POCl3并用冰冷的水淬灭残余物，然后用二氯甲烷（3×100mL）萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。通过柱色谱法纯化残余物（甲醇/二氯甲烷，5：95），得到所需产物2-苯甲基-5-氯-1，2，3，4-四氢-[2，6]二氮杂萘（收率80％）。

主要参考资料

[1] (WO2009011904) COMPOUNDS USEFUL AS FAAH MODULATORS AND USES THEREOF