引言：

L-丙氨酸异丙酯盐酸盐的合成方法是有机化学领域中的重要课题之一。该方法涉及丙氨酸与异丙醇及盐酸的反应制备过程。

简介：

L-丙氨酸异丙酯盐酸盐，又称为丙氨酸异丙酯盐酸盐，是一种常用于有机合成领域的化合物。它是一种白色结晶粉末，可溶于水和乙醇。该化合物主要作为各种药物和农药的生产中间体使用。其化学式为C6H14ClNO2，分子量为167.64 g/mol。该化合物是丙氨酸的衍生物，丙氨酸是一种人体内自然存在的非必需氨基酸。L-丙氨酸异丙酯盐酸盐是通过丙氨酸与异丙醇及盐酸反应制备而成。该化合物用于生产多种药物，包括抗精神病药物、抗组胺药物和肌肉松弛剂。它还用于合成除草剂和杀虫剂。L-丙氨酸异丙酯盐酸盐被认为是有效的手性辅助剂，可以用来控制反应的立体化学。总之，L-丙氨酸异丙酯盐酸盐是药物和农药行业中的一种宝贵化合物。它在各种药物和化学品生产中的立体化学控制能力使其成为重要的中间体。

L-丙氨酸异丙酯是一种丙氨酸衍生物。氨基酸和氨基酸衍生物已被商业化用作增能补充剂。

背景：

索非布韦作为治疗慢性丙肝的新药，该药物是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗某些类型丙肝的药物。临床试验证实针对1和4型丙肝，该药物联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林的总体持续病毒学应答率(SVR)高达90%。自上市以来应用广泛取得了良好的临床效果。

L-丙氨酸异丙酯盐酸盐作为索非布韦的关键中间体，目前有较为成熟的合成方法，一般采用二氯亚砜将丙氨酸酰氯化后再与异丙醇反应，但是该方法需要使用大量的二氯亚砜和异丙醇，一般需要4倍量以上的二氯亚砜和8倍量的异丙醇，反应结束后，两者混合后无法有效的分离，因此会造成原料的大量浪费，同时二氯亚砜作为强刺激性强腐蚀原料，大量使用也造成操作难度增加，三废处理的成本偏高，同时对设备也有较大的损耗。

1. L-丙氨酸异丙酯盐酸盐的合成工艺

1.1 方法一

以L-丙氨酸为原料，与三光气反应闭环，在酸性条件下通过异丙醇进行开环，进行成盐，得到L-丙氨酸异丙酯盐酸盐。具体步骤如下：

（1）4-甲基-2,5-二酮恶唑烷（Ⅱ）的制备

在反应器中加入L-丙氨酸（89g，1.0mol），1,2-二氯乙烷（890g），搅拌均匀后再在必要的冷却措施下分批加入固体光气（148g，0.5mol），加入过程保持混合物温度不超过60℃，加毕后撤去冷却装置，保温60±5℃反应12小时，反应结束后，自然冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液常压蒸除大部分溶剂后，加入正己烷（445g），搅拌1小时，过滤收集析出的白色或灰白色固体，为4-甲基-2,5-二酮噁唑烷（Ⅱ）粗品，干燥后得到101.3g，收率约88.1%。经HPLC检测含量大于95%，产品不需要经过进一步纯化可直接用于下一步反应。

（2）L-丙氨酸异丙酯盐酸盐（Ⅰ）的制备

在反应器中加入4-甲基-2,5-二酮噁唑烷（Ⅱ）（115g，1.0mol），甲苯（575g），3-甲基-1-乙基咪唑硫酸氢盐（46g）和催化剂强酸性阳离子树脂（23g），搅拌均匀后加入异丙醇（72g），加毕后加热至50℃，搅拌反应20小时，反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液脱色后在必要的冷却措施下通入干燥的氯化氢气体，直至析出的固体不在增加，停止通入气体后搅拌30分钟，过滤收集析出的白色固体，为L-丙氨酸异丙酯盐酸盐（Ⅰ）粗品，经异丙醇重结晶后得到精品L-丙氨酸异丙酯盐酸盐（Ⅰ），干燥后得到139.4g，收率约83.2%。

1.2 方法二

将异丙醇与少量氯化亚砜混合，加入L-丙氨酸，在氧化铝的催化下进行反应，室温搅拌，升温反应；在获得的溶液中逐滴加入2N HCl，调节pH至酸性，升温反应，浓缩，降至室温，加入乙醚，结晶离心即得到中间体L-丙氨酸异丙酯盐酸盐。具体步骤如下：

将90ml异丙醇与4.36ml氯化亚砜加入反应容器中搅拌5min，加入89g L- 丙氨酸(1mol)，在5g氧化铝的催化下进行反应，20℃下搅拌，保持温度40℃反应24小时；在获得的溶液中逐滴加入2N HCl，调节pH至5.5，升温至45℃反应，浓缩，降至25℃，加入100ml乙醚搅拌，在3000r/min条件下结晶离心6min即得到中间体L-丙氨酸异丙酯盐酸盐。(得到产品L-丙氨酸异丙酯盐酸盐质量为153.89g，纯度为99.1％，收率为90.85％)。

2. 合成反应

L-丙氨酸异丙酯盐酸盐的合成可能涉及以下两个步骤：

（1）酯化作用：L-丙氨酸在酸催化剂存在下与异丙醇反应生成L-丙氨酸异丙酯。

（2）盐的形成：然后将L-丙氨酸异丙酯与盐酸（HCl）反应，将其转化为盐酸盐L-丙氨酸异丙酯盐酸盐。

盐酸盐形式可提高其在水中的溶解度，使其更易于在生物研究中常用的水溶液中使用。

参考：

[1] 浙江金伯士药业有限公司. 一种L-丙氨酸异丙酯盐酸盐的制备新方法. 2017-03-22.

[2] 南京红杉生物科技有限公司. 中间体L-丙氨酸异丙酯盐酸盐的合成方法. 2021-08-13.

[3]https://patents.google.com/patent/CN109467515B/en

[4]https://patents.google.com/patent/CN106518694A/en

[5]https://www.clearsynth.com/product-details/

[6]https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/