引言：

Mocetinostat是一种组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，近年来在抗癌研究中受到广泛关注。研究表明，Mocetinostat通过抑制HDAC的活性，能够调节基因表达并影响肿瘤细胞的增殖、分化和凋亡。多个临床前和临床研究探讨了其在治疗各种类型癌症中的潜力，包括血液系统恶性肿瘤和固态肿瘤。

简介：

Mocetinostat(MGCD0103)，化学名为N-(2-氨基苯基)-4-［［［4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基］氨基］甲基］苯甲酰胺，是一种具有较高口服活性的新型苯甲酰胺类HDACi，作为单一药物或与吉西他滨、多西紫杉醇联合用药用于血液恶性肿瘤和实体瘤治疗，已进入I～II期临床试验阶段。2014年6月，FDA授予mocetinostat治疗骨髓增生异常综合征(MDS)的孤儿药地位，同年8月授予mocetinostat治疗弥漫性大B细胞淋巴癌(DLBCL)的孤儿药地位。

1. Mocetinostat用途

Mocetinostat已用于研究治疗淋巴瘤、尿路上皮癌、复发和难治性、骨髓增生异常综合征和转移性平滑肌肉瘤等的试验。

2. Mocetinostat药物

近年来，组蛋白去乙酰化酶(HDAC)成为抗肿瘤靶向治疗的重要靶点，MGCD0103(mocetinostat)是一种具有较高口服活性的新型苯甲酰胺类HDAC抑制剂，作为单一药物或与吉西他滨、多西紫杉醇联合用于血液恶性肿瘤和实体瘤的治疗，已进入Ⅰ/Ⅱ期临床试验阶段。2014年6月，美国食品药品监督管理局(FDA)授予mocetinostat治疗骨髓增生异常综合征(MDS)的孤儿药地位，同年8月授予其治疗弥漫性大B细胞淋巴癌(diffuselargeBcelllymphoma，DL-BCL)的孤儿药地位。

MGCD0103的化学名为N-(2-氨基苯基)-4-(［［4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基］

氨基］甲基)苯甲酰胺，CAS登记号为726169-73-9，分子式为C23H20N6O。研究发现，MGCD0103能够改善Aβ和抗Aβ毒性的5-羟色胺能神经元损失的水平，表明其具有潜在的治疗阿尔茨海默症的能力，和程序性死亡配体1(programmed

death-ligand1，PD-L1)抑制剂联用可改善经典型霍奇金淋巴瘤(classicalHodgkin'slymphoma，CHL)患者的治疗效果。MGCD0103还通过诱导抗氧化酶来保护胰腺β细胞免受链脲佐菌素(streptozotocin，STZ)诱导的氧化应激和细胞死亡。也有研究证明MGCD0103可增强核重编程能力，提高胚胎体外发育潜能，这为生命科学的进一步发展提供了可能。

3. 临床疗效

（1）I 期试验

在 AML/MDS 中，MGCD0103 的两种方案首先在 I 期试验中进行研究（如下表）。在第一种方案中，MGCD0103 口服给药每周三次。推荐日剂量为 60 mg/m2 ，相当于固定剂量 110 mg。29 名患者中，有 3 名（10%）在推荐剂量下达到骨髓原始细胞完全应答。第二种方案是每周口服 MGCD0103 两次，中间不休息一周。既定的 II 期推荐日剂量相似（66 mg/m2 ），但本次试验的剂量强度低于第一种方案。

（2）II 期试验

根据临床前数据，AML/MDS 的 I/II 期研究以 5-阿扎胞苷标准剂量（75 mg/m 2）皮下注射开始，每日 7 天，MGCD0103 从 5-阿扎胞苷的第 5 天开始，每周 3 次，治疗周期之间无休息期。MGCD0103 的 II 期推荐剂量确定为 90 mg 固定剂量。在 52 名患者中，19 名（36%）有客观反应。

（3）结论

MGCD0103 的耐受性通常很好，每周给药 2 至 3 次，每次剂量≤90 mg，在多种血液系统恶性肿瘤中表现出抗肿瘤活性，在实体肿瘤中表现出的抗肿瘤活性较低。已建立了方便的固定推荐剂量，取代了基于体表面积的剂量。最常见的副作用是可控的，例如疲劳、恶心和呕吐。血液系统恶性肿瘤患者始终更易出现血液毒性。

4. 安全性和副作用

疲劳是最常见的毒性反应，其次是胃肠道毒性（恶心、腹泻和呕吐），而血液学毒性则很少见。自临床试验开始以来，已报告了数起有关 MGCD0103 的心包毒性事件。基于此，2008 年 7 月 22 日，由于观察到心包炎和心包积液，所有新患者入组均被暂停。迄今为止，已有 437 名患者接受了 MGCD0103 治疗 [ 44 ]。有 19 名患者出现 SAE，其中列出的术语之一涉及心包。与其他诊断相比，HL 患者更有可能（9.5%）出现心包 SAE，而实体瘤患者的发病率仅为 0.9%。这些积液的机制以及血液系统恶性肿瘤中积液增多的原因尚不清楚：尽管 NHL 和 HL 中胸腔积液的发生率为 20-30%，但心包腔受累并不常见。大多数心包 SAE 发生在治疗的第 1 个周期。有心包疾病史、存在肺病变以及研究期间报告有胸痛或胸腔积液的患者与心包积液存在统计学显著相关性。部分入组限制于 2009 年 9 月 22 日解除，因为未发现 MGCD0103 暴露与心包积液之间有明显相关性。 MethylGene 和 FDA 就 MGCD0103 临床试验招募新患者达成的条件是，排除在开始 MGCD0103 治疗之前被诊断为患有严重心脏异常（慢性心力衰竭、心肌梗死或心包积液）的患者。

5. 监管事务

MGCD0103 于 2003 年 3 月由 MethylGene, Inc. 获得专利。MGCD0103 已获得 FDA 的孤儿药资格，并被欧洲药品管理局 (EMEA) 指定为孤儿药。

6. 建议

关于Mocetinostat的研究显示，它在抗癌治疗中展现了显著的潜力，包括在血液癌症和某些固态肿瘤中的应用。尽管这些研究为其疗效提供了初步数据，但Mocetinostat的使用仍需专业医生的指导，以确保其适合个人的具体情况和健康需求。患者在考虑使用Mocetinostat时，应咨询医生，了解该药物的潜在效果、副作用及其与其他治疗方案的相互作用，以确保安全有效的治疗方案。

参考：

[1]焦润伟,王齐阳,陈振花,等. Mocetinostat(MGCD 0103)的合成工艺改进 [J]. 中国药物化学杂志, 2019, 29 (06): 448-451+468. DOI:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2019.06.005.

[2]刘昭文,郭小华,曾发挥,等. Mocetinostat的合成研究 [J]. 海峡药学, 2019, 31 (10): 64-66.

[3]Boumber Y, Younes A, Garcia-Manero G. Mocetinostat (MGCD0103): a review of an isotype-specific histone deacetylase inhibitor[J]. Expert opinion on investigational drugs, 2011, 20(6): 823-829.

[4]Manero G G, Selina L, Virginia K, et al. Combination therapy with mocetinostat, an oral, spectrum-selective histone deacetylase (HDAC) inhibitor, and 5-azaciditine: Indication of clinical activity in MDS[J]. Blood, 2013, 122(21): 1550.

[5]Cai J, Zhang Q, Lin K, et al. The effect of MGCD0103 on CYP450 isoforms activity of rats by cocktail method[J]. BioMed Research International, 2015, 2015(1): 517295.

[6]https://go.drugbank.com/drugs/DB11830