探索不同的合成路径和反应条件，是为了寻找高效、可控的合成3,5-二羟基苯甲醛的方法。

简述：3，5-二羟基苯甲醛是一种重要的医药中间体和化工中间体，在很多天然药物活性 成分中存在该结构片段。例如具有抗癌、抗氧化、降血脂活性的芪类结构的非黄酮类多酚化合物白藜芦醇(D)，便含有3，5-二羟基苯甲醛的结构(CN105622350A)。再如从中药桑白皮中提取的具有抗糖尿病、抗动脉硬化及治疗中枢神经系统疾病活性的化合物Moracin M(E)也含有3，5-二羟基苯甲醛类似结构(CN104447646A)。另外在新型LED材料分子中间体F中也存在3，5-二羟基苯甲醛结构。

合成：

1. 方法一：

以3，5-二羟基苯甲酸(A)为原料在催化剂I的作用下得到中间体(B)，然后中间体(B)在催化剂II的作用下得到目标化合物3，5-二羟基苯甲醛(C)。具体步骤如下：

（1）在氮气保护下，在0℃下，将硫酸二甲酯(2kg)滴加到硼氢化钠(615g)的四氢呋喃(1kg)溶液中，滴加时间1小时，保持0℃搅拌1小时，然后在室温下，搅拌4小时至混合物无气体产生；再向其中滴加3，5-二羟基苯甲酸(1kg)和硼酸三甲酯(2kg)的四氢呋喃(1kg)溶液，滴加时间0.5小时，室温下搅拌5小时；反应结束后，保持体系0℃，向其中加入去离子水(1kg)，搅拌0.5小时，采用旋转蒸发仪，在50℃下蒸去四氢呋喃，随后用乙酸乙酯(2kg)萃取，再依次用饱和碳酸氢钠溶液(每次2kg)反洗3次、饱和食盐水(每次2kg)清洗反洗3次，最后采用旋转蒸发仪，在45℃下干燥浓缩，得到白色固体B(770g)，收率85％。

（2）将浓硫酸(1.5kg)滴加到饱和三氧化铬(770g)的溶液中，制得琼斯试剂；将中间体B(770g)的四氢呋喃(1kg)溶液降温至0℃，向其中滴加已经制备好的琼斯试剂，滴加时间0.5小时，保持0℃搅拌2小时；反应结束，在0℃下向其中滴加饱和碳酸氢钠溶液(3kg)至无气泡产生为止，再向其中加入乙酸乙酯(2kg)，搅拌0.5小时，过滤得到滤液；滤液用去离子水(每次1kg)萃取3次，水相再用乙酸乙酯(2kg)萃取一次，将有机相合并，采用旋转蒸发仪，在45℃下干燥浓缩，得到棕色固体C(610g)，收率80％。

2. 方法二：

以3，5-二羟基苯甲醇为原料，利用斯文氧化，即 DMSO为氧化剂，草酰氯为亲电活化试剂，在低温下氧化羟甲基到醛基。具体步骤如下：

500mL四颈烧瓶，配备搅拌器、温度计、两个恒压滴液漏斗，其中1个滴液漏斗口上接干燥管，将烧瓶置于低温冷却液循环槽中，用氮气吹扫瓶内30min后，向瓶中加入12.5mL 草酰氯和200mLDCM，两恒压滴液漏斗分别装20.7mlDMSO 和14克3，5-二羟基苯甲醇溶于170mLDCM的溶液，开启搅拌和制冷装置，将瓶内温度冷却至-78℃，滴加DMSO，保持温度低于-70℃，滴完继续搅拌15min，使瓶内温度保持在-70~-78℃，滴加苯甲醇的溶液，滴加过程温度不超过-65℃， 滴完继续搅拌1h，加入78.4mL三乙胺，搅拌恢复室温，将反应物倒入冰盐酸中，分液，水层用150mL×2乙醚萃取，合并有机层，依次用稀盐酸、水、5%的NaHCO3、饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，旋蒸溶剂得粗产品。将粗产品溶于20mL丙酮，滴入200mL正己烷，边滴边搅拌，过滤得部分产品，滤液放入冰箱冷冻，得另一部分产品，室温油泵真空干燥，得到目标产物。

3. 方法三：

（1）干燥氮气吹扫50L双层玻璃反应釜30min后，依次加入1.25L草酰氯和20L二氯甲烷，一个恒压滴液漏斗加入2.07L无水级二甲亚砜，另一恒压滴液漏斗1.41Kg 3，5-二羟基苯甲醇与17.4L溶液，开启搅拌和低温冷却循环泵，搅拌转速400r/min将反应釜内物料冷却至-78℃，打开恒压滴液漏斗滴加二甲亚砜，滴加速度控制在15ml/min，滴加过程中保持物料温度低于-70℃，滴加完成，继续搅拌30min，使物料温度降至-78℃，打开恒压滴液漏斗滴加3，5-二羟基苯甲醇溶液，滴加速度控制在25ml/min，滴加过程中保持物料温度低于-60℃，滴加完成，保持物料温度在-60℃继续搅拌1h，关闭氮气阀，缓慢加入7.84L三乙胺，关闭低温冷却循环泵，使物料温度升至0℃。

（2）打开反应釜放料阀，将反应物放入3.74Kg浓冰盐酸与33.66Kg碎冰中，待全部冰融化，转移入萃取釜，分液，分出有机层，水层用10L×2乙醚萃取，合并有机层，转移入萃取釜，依次用10L 1M稀盐酸、8 L去离子水、8 L5%碳酸氢钠溶液、8 L饱和氯化钠溶液洗涤，向萃取釜中加入1Kg无水硫酸钠，搅拌3小时，搅拌转速 80r/min，停止搅拌，静置2小时，将上层清夜吸入旋转蒸发仪，下层固液混合物经过滤后，将滤液转移入旋转蒸发仪，开启旋转蒸发仪电机，调节转速为50 r/min，开启加热，水浴温度设定为40度，旋蒸出全部溶剂，得到 1.24Kg粗产品。

（3）将步骤（2）所得1.24Kg粗产品溶于3.87L丙酮，向反应釜内加入38.7L正己烷，开启搅拌，搅拌转速为450 r/min，将该丙酮溶液滴加到正己烷中，滴加完成继续搅拌10min，过滤得到部分产品，滤液放入-16℃冰箱冷冻12h，抽滤得到另一部分产品，合并全部产品，放入真空干燥箱油泵抽真空干燥10h即得到1.15Kg产品。

参考文献：

[1]田济东,郭秋梅,王加志等.3,5-二羟基苯甲醛的斯文氧化合成[J].化工设计通讯,2018,44(02):183.

[2] 南京科技职业学院. 一种3,5-二羟基苯甲醛的合成工艺:CN201711258445.X[P]. 2019-06-11.

[3] 上海易恩化学技术有限公司. 一种合成3,5-二羟基苯甲醛的方法:CN201910681378.5[P]. 2019-09-20.