本文将探讨头孢他啶的合成方法，期望为头孢他啶的合成与研究提供有益信息。

简述：头孢他啶，第三代头孢菌素，化学名称为(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4- 基)-2-(1-羟基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧亚氨乙酰]氨基]-8-氧代-3-(吡啶-1-鎓-1-基甲基)-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，英文商品名称为ceftazidime，CAS号是 72558-82-8，分子式为C22H22N6O7S2，分子量为546.5730，结构式如图所示，一般与5个结晶水结合形成C22H22N6O7S2·5H2O的药用形式。葛兰素史克公司（GSK） 在1978年申请了头孢他啶的合成方法专利并将其在英国上市，目前，在临床中具有较为广泛的应用。

合成：

（1）中间体7-APCA (6) 的制备

向1 000 mL三颈瓶中加入二氯甲烷240 mL，将氮气通入液面下，控制气体流速，加入7-ACA 40 g (0.147 mol) 、六甲基二硅胺烷48 mL、三甲基氯硅烷 (TMSCl) 0.1 mL，升温回流8 h。降温至0 ℃，加入 40 mL N，N-二乙基苯胺，搅拌15 min，加入三甲基碘硅烷 (TMSI) 36 mL，控制温度在10～15 ℃，反应3 h。控温0 ℃以下，在30 min内缓慢滴加吡啶40 mL，10～15 ℃反应2 h。降温至5 ℃，加入偏重亚硫酸钠0.6 g，缓慢滴加适量甲醇和2 mol·L-1盐酸，搅拌20 min，静置，分层。控温在5 ℃以下，水层加入360 mL丙酮，滴加三乙胺至混浊，养晶 20 min，用三乙胺调pH值2.8～3.0，加入100 mL丙酮，养晶搅拌1 h。过滤，用100 mL丙酮洗涤，真空干燥，得7-APCA (6) 46.8 g，纯度99.0%，收率83.2%。

（2）头孢他啶叔丁酯 (8) 的制备

向500 mL反应瓶中加入150 mL二氯甲烷、20 mL甲醇、0.2 g (1 mmol) 偏重亚硫酸钠和0.2 g (0.6 mmol) 四丁基溴化铵，于5 ℃以下，加入20 g (52 mmol) 7-APCA、30 g (63 mmol) 头孢他啶侧链活性酯 (7) ，滴加三乙胺15 mL，5～10 ℃反应 10 h。过滤，用二氯甲烷淋洗，至母液无色，真空干燥，得头孢他啶叔丁酯 (8) 27.5 g，收率76.4%。

（3）头孢他啶二盐酸盐 (9) 的制备

向250 mL反应瓶中加入18 mL甲酸、12 mL浓盐酸，降温至0～5 ℃，约30 min加入头孢他啶叔丁酯20 g (29 mmol) ，搅拌15 min，升温至15～20 ℃，保持此温度反应3 h。降温至0～5 ℃，缓慢滴加丙酮80 mL，加毕，继续搅拌5 min，加入0.2 g 活性炭，搅拌10 min，过滤，将滤液倾入500 mL反应瓶中，控制温度在15～20 ℃，缓慢滴加 210 mL丙酮，降温至10 ℃，养晶0.5 h，抽滤，用50 mL丙酮分两次洗涤晶体，于30 ℃真空干燥 3 h，得头孢他啶二盐酸盐 (9) 16.8 g，收率81.6%。

（4）头孢他啶五水合物 (ceftazidime·5H2O，10) 的制备

向250 mL反应瓶中加入注射用水70 mL、偏重亚硫酸钠0.2 g (1 mmol) ，降温至5～10 ℃，加入头孢他啶二盐酸盐40 g (56 mmol) ，使其溶解，加活性炭0.5 g，脱色30 min，过滤，用适量水洗，合并滤液，滤液经预处理好的ALM色谱柱分离，收集有效滤液，将所得滤液的2/3移至结晶瓶中，滴加3 mol·L-1的氢氧化钠溶液，调pH值为5.0，然后滴加剩余1/3的滤液至pH值为3.6，加适量晶种，保持温度0～5 ℃，搅拌养晶2 h，过滤，滤饼用20 mL冷水洗涤1次，再用30 mL丙酮洗2次。在30 ℃下真空干燥6 h，制得头孢他啶五水合物 (10) 32.8 g，含水量为14%，收率92%。

参考文献：

[1]魏红丽. 头孢他啶和头孢洛扎合成新工艺的研究[D]. 北京化工大学, 2022. DOI:10.26939/d.cnki.gbhgu.2022.001593.

[2]孟娇,吴晶晶. 头孢他啶的合成工艺改进 [J]. 黑龙江科技信息, 2012, (07): 23.

[3]郑玉林. 头孢他啶的合成工艺改进 [J]. 中国药物化学杂志, 2010, 20 (03): 198-200. DOI:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2010.03.005.