背景及概述^[1-2]

盐酸倍他司汀，英文名称为Betabistine Hydrochloride，化学名称为N-甲基-2- 吡啶乙胺二盐酸盐，是一种血管扩张药，对脑血管、冠脉及周围毛细血管，特别是椎底动脉 系统有较明显的扩张作用，能显著增加脑、心及周围毛细血管的血流量，对改善冠状动脉系 统的供血不足有显著的疗效。

制备^[1-2]

报道一、

（1）加成反应：将150g的40%浓度的甲醛水溶液和186g的2-甲基吡啶抽入高压反应釜内，用0.1MPa的氮气将釜内空气置换掉，开启搅拌和加热，在120-125℃反应12小时，反应体系冷却至室温后出料，先将体系低沸物在100℃左右蒸馏除去，然后减压蒸馏产物，收集（150℃，20mmHg）组分，得到产物2-羟乙基吡啶129g，收率约65%。

（2）脱水反应：将123g的2-羟乙基吡啶、74g氢氧化钠、49g无水硫酸镁加入反应瓶内，加热至95-100℃，反应1小时，冷却至室温，过滤除去固体，滤液进行减压蒸馏，先蒸去低沸物，收集（80℃，18mmHg）组分，得到产物2-乙烯基吡啶84g，收率约80%。

（3）缩合反应：将80g的2-乙烯基吡啶、400g甲苯溶液加入反应瓶内，搅拌状态下升温至108-110℃，将205g的50%浓度的一甲胺盐酸盐水溶液滴加到反应体系中，滴加过程持续约2小时。滴加完毕108-110℃保温1小时。冷却至室温，将30%浓度的205g氢氧化钠溶液加入反应体系，搅拌5分钟后分层，有机相常压蒸馏除去甲苯溶剂，残留物进行减压蒸馏，收集（108-110℃，8mmHg)组分,得到产物2-甲胺乙基吡啶73g，收率约70%。

（4）成盐反应：将70g的2-甲胺乙基吡啶、315g混合溶剂（220g异丙醇＋95g乙醇）加入反应瓶，在20-25℃下通入干燥的氯化氢气体，当PH=2时停止通氯化氢气体，过滤得到白色固体产品，将产品放入正空烘箱内40℃烘干12小时，得产品盐酸倍他司汀102g，收率在95%左右。

报道二、

第一步骤，缩合反应：首先将异丙醇加入反应罐，加热至回流，在保持回流条件下， 同时滴加2-乙烯基吡啶和盐酸甲胺水溶液，约在2小时内同时滴完，再回流反应2小时，蒸馏 出异丙醇水溶液，冷却至20℃以下，用氯仿洗涤三次，每次搅拌洗涤30分钟，静止30分钟以 上，收集水层,同时进行氯仿回收，水层加氢氧化钠水溶液，搅拌40分钟后静止,将上清液用 氯仿提取三次，每次搅拌提取30分钟以上，静止30分钟以上，收集氯仿层，弃去水层，将氯仿 层常压蒸出氯仿至罐内温度110℃不出为止，进行氯仿回收，剩余物减压蒸馏，收集115～ 130℃/0.092MPa馏分，收集至无色或淡黄色液体即为倍他司汀游离碱，收率45～65％；

第二步骤，成盐反应：将倍他司汀游离碱及异丙醇加入反应罐中，用冰盐水冷至15 ℃以下，通入氯化氢气体至PH＝2，继续搅拌，反应液冷却至0～10℃，离心分离，用异丙醇洗 涤，离心结束，得盐酸倍他司汀粗品，收率85～98％；

第三步骤，精制反应：将盐酸倍他司汀粗品及异丙醇加入溶解罐，加热回流55～65 分钟，压滤至洁净区内的结晶罐中，搅拌冷却至-5℃以下，保温2小时，离心分离，再将产品 置于双锥干燥器中，70～80℃减压干燥6小时，得盐酸倍他司汀半成品，内包，出洁净区，外 包，得盐酸倍他司汀成品，精制收率85～95％；

参考文献

[1] [中国发明] CN201510661983.8 一种盐酸倍他司汀的制备方法

[2] [中国发明] CN201810174699.1 一种工业合成盐酸倍他司汀原料药的制备方法