本文旨在探讨利用3,4-二氟硝基苯合成利奈唑胺的方法。通过深入研究这一合成过程，有望为相关领域的发展提供新的见解和启发。

背景：3,4-二氟硝基苯常作为合成利奈唑胺的原料。

利奈唑胺(Linezolid)是由Pharmacia & UpJohn公司开发研制的第一个噁唑烷酮类抗菌药物,2000年在美国上市。该类药物结构新颖,作用机制独特,主要抑制细菌蛋白合成的早期阶段,选择作用于50S核糖体亚单位上与30S亚基的结合点,以阻止70S起始复合物的形成,从而抑制细菌蛋白质的合成。全新的作用机制使其与其他抗菌药物无交叉耐药性而备受国内外医药界关注。该类药物在治疗耐多种药物的革兰阳性菌和结核杆菌感染方面显示出较好的前景,有望成为继磺胺类、喹诺酮类之后又一大类新型的合成抗菌药。

应用：合成利奈唑胺。

1. 方法一：

以3，4-二氟硝基苯(2)为原料，经与吗啉亲核取代反应制得3-氟-4-吗啉基硝基苯(3);3的硝基经氢化后与氯甲酸苄酯反应得N- 苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺(5);用(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐(6)经氨基Boc保护得(S)-N- 叔丁氧羰基-2-羟基-3-氯丙胺(7);5与7经环合反应制得(S)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-5-(N-叔丁氧羰基氨甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(8);8用盐酸脱Boc得(S)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-5-氨甲基-1，3-噁唑烷-2-酮盐酸盐(9);9经乙酰化反应合成了利奈唑胺，总收率62%。

其中3-氟-4-吗啉基硝基苯(3)以3,4-二氟硝基苯为原料合成，具体步骤如下：在三颈瓶中加入丙酮15 mL，吗啉9.7 g(110 mmol)和无水碳酸钠5.8 g(55 mmol)，搅拌下滴加3,4-二氟硝基苯 15.9 g(100 mmol)，滴毕，回流反应3 h。冷至室温，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物用水 (10 mL)打浆，过滤，滤饼于50℃真空干燥得黄色晶体3 22.2 g，纯度99%(HPLC)，收率 99%，m.p.112℃～113℃。

2. 方法二：

以(S)－环氧氯丙烷为原料经过加成、 取代、乙酰化反应生成中间体(S)－1－乙酰氨基－2－乙酰氧基－3－氯丙烷(4);以3，4－二氟硝基苯为原料，经过取代、还原、缩合反应生成中间体N－苄氧羰基－3－氟－4－(4－吗啉基)苯胺(9);最后化合物(4)和(9)环合生成利奈唑胺，总收率为70%。

其中3－氟－4－吗啉基硝基苯(7)以3,4-二氟硝基苯为原料合成，具体步骤如下：取吗啉(300 g，3.44 mol)、三乙胺(413 m L，2.86 mol)，乙酸乙酯(1500 mL)加入反应瓶，控温10～30℃滴加3，4－二氟硝基苯(435 g，2.73 mol)，室温下反应过夜。加入水 (1500 mL)和乙酸乙酯(500 mL)，分液，水相以乙酸乙酯萃取(300 m L×2)，合并有机相，无水Na2SO4 干燥，过滤，减压 浓缩至干，得黄色晶体产物7(607 g，98%)，mp 111.2～ 112.6℃。

3. 方法三：

将(S)-环氧氯丙烷(2)用叠氮钠开环得到(S)-1-叠氮基-3-氯-2-丙醇(3)，收率70％；另用3,4-二氟硝基苯(4)经与吗啉反应后以铁粉还原硝基，再与氯甲酸乙酯反应，得到N-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]氨基甲酸乙酯(7)。用3和7环合制得(S)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)- 苯基]-5-叠氮甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(8)，收率 75％～80％。8再经水合肼还原、氨基乙酰化即可得到1。总收率约40％(以 4计)。

其中，3-氟-4-(4-吗啉基)硝基苯(5) 以3,4-二氟硝基苯为原料合成，具体步骤如下：将吗啉(5.84 ml，66 mmol)和碳酸钾(4.5 g，33 mmol)加至乙醇(20 ml)中，室温滴加3,4-二氟硝基苯10 g，63 mmol)，滴毕加热回流反应3 h。冷却至室温。过滤，滤饼加至水(50 ml)中，搅拌后过滤，干燥，得橙黄色晶体5(13.8 g，97％)，mp 112.3～113.7 ℃。

参考文献：

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