度骨化醇作为一种重要的生物活性物质，其合成工艺一直备受研究和探索。本文将详细介绍度骨化醇的合成工艺，揭示其在药物和医药领域中的应用前景和生产方法的重要性。

简介：度骨化醇是一类氧取代的VD2 衍生物，这一结构的改变使得其在体内的生理活性发生显著变化，体现在度骨化醇 DBP，VDR的亲和性，钙调活性都大大降低，并表现出抑制银屑病单纤维细胞的增殖以及抑制 PTH 的分泌及其基因表达的活性。度骨化醇为白色或类白色粒装粉末，商品名Hectorol，最早由健赞(Genzyme) 开发，原研药于 1999 年在美国上市，仿制药则由山德士在美国最先于 2014 年上市，目前国内尚无该药物上市。上市剂型为注射剂和软胶囊，适应症为继发性甲状旁腺功能充进症。

合成路线：

1.合成路线一

Anderson等报道的合成方法，其合成路线见图

路线1采用VD2为原料，通过二氧化硫协同环化保护末端共轭双键，利用硅烷保护羟基后，释放二 氧化硫，然后用二氧化硒氧化在末端烯烃α位增加羟基，通过硅烷保护羟基后使用紫外灯照射，共轭双键吸收紫外光后能量升高，由顺式转换为反式，后通过脱保护得到度骨化醇。

该合成路线中，虽然中间体容易分离，但其中a步使用超低温反应(－78℃)、二氧化硫气体反应需要单独设置吸收装置及耐腐蚀装置、双键构型翻转 导致构型异构、f步的光反应设备需要满足紫外光 照连续反应要求等，能耗和操作性都是在实际生产中需要考虑的问题。

2. 合成路线二

孙博等报道的合成方法，其合成路线如图。

路线2通过在烯丙位引入离去基团，碱性条件下环化保护共轭双键，然后通过二氧化硒氧化烯丙位得到羟基，通过脱保护得到度骨化醇。k步反应中，乙酰氧基进攻3-位碳原子开环，重排后消除形成共轭双键(以反式为主)，随后利用D-A反应(马来酸酐与顺式异构体反应)分开顺式异构体的纯化操作很巧妙，值得借鉴。

路线2的优点是操作简单，步骤较短，但合成路线中j步二氧化硒氧化反应的收率仅为30．2%。该步氧化产生的其他异构体杂质因其性质相近难以实 现纯化去除，同时整体反应批量为0．13 g，较小，重复性差，如能对j步反应进行优化，路线2很有希望 作为备选路线进行工业化生产。

3. 合成路线三

有研究研究人员在路线二的基础上增加了化合物11(1-α)羟基的保护与脱保护，优化了合成工艺，实现了度骨化醇的合成。

该反应通过将中间体(化合物10)硅烷化，结晶分离得到构型单一的中间体，使得该路线的工业化生产能够实现，同时反应更加稳定可控。增加了2步反应，但最终收率仍略有提升。

参考文献：

[1]杨晓宇. 度骨化醇的新化学合成工艺研究[D].北京协和医学院,2020.DOI:10.27648/d.cnki.gzxhu.2020.000571.

[2]杨晓宇,张国宁,王菊仙.度骨化醇合成工艺的改进[J].中国新药杂志,2019,28(11):1385-1390.