日用化工材料科学

如何合成氨鲁米特及其中间体？

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认栽

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是远香吖

，暂无简介 2023-11-01回答

近年来，随着科学技术的迅猛发展及分子肿瘤学、分子生物学技术的进步，新抗肿瘤药物不断涌现，抗癌药物的研究与开发已进入一个崭新的阶段。氨鲁米特作为一种重要的抗癌药物，其合成方法备受关注。

简介：氨鲁米特（Aminoglutethimide）3-乙基-3-(4-氨基苯基)-2，6-哌啶二酮，它首先是以抗惊厥药的形式出现的，由瑞士诺华（Novartis）公司开发，于1955 年投入市场。60年代，人们发现它能抑制肾上腺甾体激素的合成，起到“药物肾上腺切除的作用”，因而被用来替代肾上腺切除而治疗乳腺癌。由于它与他莫昔芬的作用机制不同，且无交叉耐药性，因而常用于二、三线内分泌治疗，并且取得了一定的疗效。氨鲁米特能减少雌激素对乳腺癌的促进作用，抑制肿瘤生长。作为导眠能的氨基衍生物，具有抑制肾上腺皮质激素合成的作用，通过阻断芳香化酶而抑制雌激素的生成，并能促进雌激素的代谢和消除，从而减少雌激素对乳腺癌的促进作用，抑制肿瘤生长；用于皮质醇增多症(柯兴综合征)，抑制肾上腺皮质功能；用于绝经后或卵巢切除后的晚期乳腺癌，对雌激素受体或孕激素受体阳性患者疗效较好。氨鲁米特能抑制芳香酶，使肾上腺皮质额外的雄烯二酮不能转化为estrogen，还可抑制胆固醇转化为孕烯诺龙。口服给药，经肝细胞色素P-450酶系统代谢为无活性产物。该药具诱导肝药酶作用，可加速自身代谢及dexamethasone、 theophylline、digoxin等的代谢。可用于姑息性治疗激素受体阳性的复发性晚期乳腺癌和转移性乳腺癌。主要适用于绝经后晚期乳腺癌，对乳腺癌骨转移有效，也可用于皮质醇增多症的治疗。

合成：

1. 外消旋体氨鲁米特的合成进展

1.1 苯乙腈作为初始原料合成外消旋体氨鲁米特

1986年Hartmann, R. W. & Batzl, Ch.等人提出了关于外消旋体氨鲁米特的合成方法。选苯乙腈为初始原料，在80℃下，氨基钠作碱和碘乙烷发生亲核取代反应，生成2-乙基苯乙腈即化合物1-2；化合物1-2在碱苄基三甲基氢氧化铵的作用下与丙烯腈发生Michael加成反应，二氧六环作溶剂合成了化合物1-3；化合物2-乙基-2-苯戊二腈在醋酸和浓硫酸的作用下，120℃高温下关环制得关键中间体3-乙基-3-苯基-2,6-哌啶二酮即化合物1-4；得到的3-乙基-3-苯基-2,6-哌啶二酮在－10℃，浓硝酸和浓硫酸作用下引入硝基官能团合成化合物1-5；接着对硝基进一步氨化（Pd／C, H₂），制得目标产物氨鲁米特。

1.2 苯丙酮作为初始原料合成外消旋体氨鲁米特

1986年Daly, M. J. & Jones, G. W.等人提出了3-乙基-3-(4-氨基苯基)-2,5-哌啶二酮的合成路线。合成始于苯丙酮，在氨甲酸甲酯和乙醛作用下，苯作溶剂，苯丙酮与氰基乙酸乙酯通过加成、消除反应合成化合物 1-7；制得的化合物1-7在盐酸作用下与氰化钾反应制得2-乙基-2-苯丁二腈即化合物1-8；接着2-乙基-2-苯丁腈在酸性条件下水解为化合物1-9即2-乙基-2-苯丁二酸；然后2-乙基-2-苯丁二酸在尿素提供氮的环境下高温关环得3-乙基-3-(4-氨基苯基)-2，5-哌啶二酮即化合物1-10，化合物1-10再经过经典硝化、氨化反应得目标产物3-乙基-3-(4-氨基苯基)-2,5-哌啶二酮。

2. 手性氨鲁米特的合成进展

2.1 苯丙二酸作为初始原料合成手性氨鲁米特

Fadel, A. & Garcia-Argote, S.提出由苯丙二酸为原料合成手性氨鲁米特。苯丙二酸 (2-phenylmalonic acid)通过两步反应合成酯类化合物1-13，化合物1-13在PLE ( pig liver esterase ) 的作用下进行选择性的水解得到立体选择性化合物1-14，ee值为83%，多次重结晶后ee值达到97%。具有立体选择性化合物1-14与ClCOOMe在Et₃N的碱性环境下形成混合酸酐，然后NaBH₄对其进行选择性的还原得到立体选择性的化合物1-15，产率达 78%，为了进一步提高产率将ClCOOMe用(COCl)₂替代，可以提高NaBH₄对反应的选择性将产率提高到88%。化合物1-15中的手性基团伯醇通过Swern反应变为具有立体选择性的醛基化合物1-16。化合物1-16与(EtO)₂P(O)CH₂CO₂Et作用发生了Witting-Horner反应生成了含有烯烃基手性化合物1-17，手性化合物 1-17随后经过加氢、水解、关环后得到目标产物1-20。