本文旨在探讨利用2-氟-6-硝基苯甲酸合成Idelalisib的方法。通过深入研究这一合成过程，有望为相关领域的发展提供新的见解和启发。

背景：2-氟-6-硝基苯甲酸可用于合成Idelalisib。

Idelalisib(CAL-101，1)，化学名称为5-氟-3- 苯基-2-［(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基］-4 (3H)-喹唑啉酮，是由美国吉利德科学公司研发的一种口服特异性磷脂酰肌醇-3激酶δ(PI3K- δ)抑制剂，于2014年7月经美国FDA批准上市，商品名为Zydelig。

合成Idelalisib：

1. 方法一：

以2-氟-6-硝基苯甲酸为起始原料，经氯化、与苯胺缩合、水合肼还原、与(2S)-2-{［(1，1-二甲基乙氧基)羰基］氨基}丁酸缩合得到N-{(1S)-1-［({3-氟-2-［(苯基氨基)羰基］苯基}氨基)羰基］丙基}氨基甲酸-1，1-二甲基乙基酯，再经环合、脱保护基得到2-［(1S)-1-氨基丙基］-5-氟-3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮，最后与6-溴-9H-嘌呤发生亲核取代反应得到目标化合物 idelalisib。idelalisib的总收率为30.8%(以2-氟-6-硝基苯甲酸计)，纯度为99.9%。

其中，2-氟-6-硝基苯甲酸主要涉及2-氟-6-硝基-N-苯基苯甲酰胺(3)的制备，具体步骤如下：

将100 g(0.54 mol)2-氟-6-硝基苯甲酸(2) 加入到137.3 mL氯化亚砜和5 mL N，N-二甲基甲酰胺的混合溶液中，搅拌，将反应液升温至78℃反应3 h。减压蒸干反应液，将残余物溶解于500 mL二氯甲烷中，缓慢滴入到49 mL (0.54 mol)苯胺和82 mL(0.59 mol)三乙胺的二氯甲烷混合液中，控制滴加速度使反应液温度低 于15℃，滴毕，15℃反应2 h。有机层依次用 1 mol·L－1 稀盐酸、水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到淡黄色固体(3) 122.6 g，收率98.7%，mp 163～165℃，纯度 98.7%(HPLC面积归一化法)。

2. 方法二：

以2-氟-6-硝基苯甲酸为起始原料，通过缩合、硝基还原、缩合、脱水环合脱保护、取代和重结晶最终得到目标产物Idelalisib。该路线共5步反应，反应总收率为40.1%，终产品HPLC含量质量分数为99.9%。

其中，2-氟-6-硝基苯甲酸主要涉及2-氟-6-硝基-N-苯基苯甲酰胺(3)的制备，具体步骤如下：

室温下，依次将20.0 g(0.108 mol)2-氟-6-硝基苯甲酸(2)、24.9 g(0.130 mol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、17.5 g(0.130 mol)1-羟基苯并三唑(HOBt)、15.8 g(0.130 mol)4-二甲氨基吡啶(DM AP)、10.3 mL苯胺加入到500 mL反应瓶中，溶于 250 mL二氯甲烷，室温搅拌4 h，薄层板监测反应，原料完全消失。减压浓缩除去溶剂，得一黄色黏稠油状物，加水200 mL超声即析出固体，抽滤，滤饼用水(20 mL)洗涤3次，收集滤饼，干燥，得到淡黄色固体24.7 g，收率为87.9%。

3. 合成Idelalisib类似物

以2-氟-6-硝基苯甲酸为起始原料，经缩合、还原、脱保护和胺化反应等5步反应合成Idelalisib类似物，其中，(S)-2-(2-((9H-嘌呤-6-基)氨基)-3-苯基丙酰胺基)-6-氟-N-苯基苯甲酰胺的抗肿瘤活性最强，它对4种肿瘤细胞的抗肿瘤活性均优于阳性对照药物Idelalisib，具有后续研究的价值。

其中，2-氟-6-硝基苯甲酸主要涉及2-氟-6-硝基-N-苯基-苯甲酰胺(2)的合成，具体步骤如下：

将5 g(27 mmol)2-氟-6-硝基苯甲酸(1)置于 100 m L三口圆底烧瓶中，在N2保护下加入30 mL 四氢呋喃和0.5 mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)使之溶解，再缓慢滴加3 m L(40.5 mmol)氯化亚砜，然后在室温下搅拌2 h。将反应液在减压条件下浓缩除掉部分溶剂，然后加入4 m L二氧六环溶剂。将混合溶液置于冰水浴中冷却后，缓慢滴加 5 mL(54 mmol)苯胺，然后再加入4.5 g碳酸氢 钠、5 mL二氧六环、5 mL蒸馏水的混悬液，溶液呈糊状。将反应恢复至室温，室温下搅拌2 h。反应结束加蒸馏水使之稀释，乙酸乙酯萃取3次，合并有机层。合并的有机层依次用1 mol/L HCl(3 次)、饱和的NaHCO3、水和饱和盐水洗涤，用无水Na2SO4 干燥，过滤，减压浓缩得到6.43 g化合物2，收率为92%。

参考文献：

[1]王天照,于文佳,刘改改等. 磷酸肌醇3-激酶δ抑制剂Idelalisib的合成工艺研究 [J]. 沈阳药科大学学报, 2020, 37 (02): 113-117. DOI:10.14066/j.cnki.cn21-1349/r.2020.02.003

[2]郭振,朱雯静,韩易秀等. Idelalisib类似物的合成及其抗肿瘤活性研究 [J]. 化学试剂, 2020, 42 (01): 90-95. DOI:10.13822/j.cnki.hxsj.2020007057

[3]孔博,杨秀秀,张凯等. Idelalisib的合成工艺改进 [J]. 中国药物化学杂志, 2017, 27 (02): 113-116. DOI:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2017.02.004