本文将介绍有效合成3-氯-1,2-苯并异噻唑的方法，帮助读者了解如何制备这种化合物，并为相关领域的研究提供参考。

背景：目前，可以通过1,2-苯并异噻唑-3-酮类、二甲基甲酰胺、以及亚硫酰氯在溶剂中反应能够得到3-氯-1,2-苯并异噻唑。不过，该反应的活性不高，反应过程中需要用到较多的二甲基甲酰胺。并且，通过上述反应得到的通常是包括二甲基甲酰胺、溶剂、剩余的亚硫酰氯以及反应的副产品(如氯化氢、二氧化硫等)的混合物。对于该混合物，目前通常是直接通过浓缩蒸馏的方式来提纯混合物中的3-氯-1,2-苯并异噻唑。不过，由于混合物中含有大量的二甲基甲酰胺、副反应产生的氯化氢和二氧化硫等强酸性物质，在浓缩蒸馏过程中会腐蚀反应设备，生产条件比较恶劣。

1. 合成：

1.1 3-氯-1,2-苯并异噻唑的常用合成路线，有三条：

（1）

（2）

（3）

路线1以2,2’-二硫代苯甲酸(13)为起始原料，经过氯化制成对应酰氯再与甲胺反应得到酰胺，然后在五氯化磷作用下关环得到 3-氯-2-甲基-1.2-苯并异噻唑季铵盐(16)，高温分解放出甲烷气体得到3-氯-1,2-苯并异噻唑(12)。

路线2同样以2,2’-二硫代苯甲酸(13)为起始原料,但在得到酰氯后以二氯甲烷作溶剂，通入氯气进行反应，二硫键断开得到邻硫氯取代的苯甲酰氯，然后与氨水进行关环反应，再与三氯氧磷反应得到3-氯-1,2-苯并异噻唑(12)

路线3得到产物的是3，6-二氯-1,2-苯并异噻唑(24)，它以2，4-二氯苯甲酸(19)为起始原料，反应过程中会得到与方法2类似的硫氯取代的苯甲酰氯中间体，再经过与氨水和三氯氧磷两步反应得到产物(24)。因此，可以以邻氯苯甲酸为起始原料，经过同样的反应路线得到3-氯-1,2-苯并异噻唑 (12)。

1.2  戴明本等人3-氯-1,2-苯并异噻唑的制备方法，旨在解决现有技术中直接通过浓缩蒸馏的方式提纯3-氯-1,2-苯并异噻唑存在的腐蚀反应设备、生产条件恶劣等问题。具体步骤如下：

（1）向0.66mol的1,2-苯并异噻唑-3-酮(简称BIT)中加入2.665mol的氯苯、1.09mol的二甲基甲酰胺(简称DMF)，将混合物升温至75℃，然后缓慢滴入0.92mol的亚硫酰氯。在滴加亚硫酰氯的过程中，控制温度75-80℃之间。滴加完成后，控制温度在80～85℃之间，BIT、氯苯、DMF、亚硫酰氯发生反应4h之后，冷却至20℃左右，然后静置、分层。

（2）向上层油相加入50g的水进行水洗，然后静置、分层，得到的油相继续水洗两次，每次用水量为50g。将经过3次水洗的油相进行减压蒸馏，减压蒸馏过程中真空度为-0.095MPa，分别得到氯苯和目标产品3-氯-1,2-苯并异噻两个馏分，其中，目标产品3-氯-1,2-苯并异噻有99g，通过液相色谱分析确定该3-氯-1,2-苯并异噻的纯度为99.36％。

（3）向下层非油相中加入0.109mol DMF，使其与0.66mol的BIT、2.665mol的氯苯、0.85mol的亚硫酰氯发生反应，各原料的加入方式与前述相同，得到新的包含3-氯-1,2-苯并异噻的混合物。将该新的混合物冷却至20℃左右，然后静置、分层。得到的上层油相与前述的上层油相的处理过程大致相似、处理条件相同，经3次水洗后进行减压蒸馏，能够得到103g的目标产品3-氯-1,2-苯并异噻，通过液相色谱分析确定该3-氯-1,2-苯并异噻的纯度为98.92％。

2. 应用：合成1-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪。

N-[4-{4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基}丁基]环己烷邻二甲酰亚胺盐酸盐(SM-9018)，是由日本住友公司开发的一类抗精神病药物，它属于第二代抗精神病药物系列，即5-羟色胺/多巴胺受体拮抗剂。1-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪是合成SM-9018的重要中间体，3-氯-1，2-苯并异噻唑与无水哌嗪反应得到。

参考文献：

[1] 曾果. 非典型抗精神病药SM-9018的合成及其工艺的研究[D]. 天津:天津大学,2004. DOI:10.7666/d.Y850019.

[2] 陈海霞. 抗精神病药盐酸鲁拉西酮的合成研究[D]. 江苏:南京工业大学,2015.

[3] 寿光新泰精细化工有限公司. 3-卤代-1,2-苯并异噻唑的制备方法:CN202310289089.7[P]. 2023-06-23.