2'-氟苯乙酮是一种医药中间体,可用作合成富马酸沃诺拉赞的起始原料。富马酸沃诺拉赞是一种钾离子竞争性酸阻滞剂,由日本武田制药公司开发,用于治疗多种胃肠道疾病。它于2014年在日本上市。
富马酸沃诺拉赞的制备方法包括以下步骤:
(1) 以2'-氟苯乙酮(化合物Ⅱ)为起始原料,在乙醇溶剂中与烯丙基胺(化合物Ⅲ)缩合,得到化合物Ⅳ;
(2) 在铜催化剂和配体的催化下,化合物Ⅳ进行关环反应,生成化合物Ⅴ;
(3) 化合物Ⅴ与吡啶-3-磺酰氯(化合物Ⅵ)进行磺酰胺化反应,生成化合物Ⅶ;
(4) 化合物Ⅶ利用N-溴代丁二酰亚胺(NBS)进行溴代反应,生成化合物Ⅷ;
(5) 化合物Ⅷ在催化剂和碱的作用下与一甲胺盐酸盐进行胺化反应,得到沃诺拉赞碱(化合物Ⅸ);
(6) 沃诺拉赞碱在溶剂中与富马酸成盐,得到富马酸沃诺拉赞(化合物Ⅰ)。
这种制备方法选用了价格低廉且易得的试剂,避免了使用高腐蚀性、高毒性、易燃性的试剂,降低了设备要求和操作难度,同时减轻了反应后处理的负担。这是一条简单、绿色、经济的工艺路线,适合工业化生产,所得产品收率高且纯度高。
[1] [中国发明,中国发明授权] CN201610703217.8 富马酸沃诺拉赞的制备方法