N-甲基-2-氟苯胺是一种重要的化合物，本文旨在介绍有效的合成方法，帮助读者掌握合成N-甲基-2-氟苯胺的技术。

简述：N-甲基-2-氟苯胺，英文名称：2-Fluoro-N-methylaniline，CAS：1978-38-7，分子式：C7H8FN，是苯胺衍生物，可用于制备各种药物化合物，如肌碱激动剂，是重要的化工中间体、原料,每年用量激增，市场需求很大。

合成：

1. 文献(CatalysisScience&Technology,6(22),7956-7966；2016)中以邻氟苯胺为原料，与碳酸二甲酯反应制备N-甲基-2-氟苯胺，但是很难控制反应条件，以二甲基取代为主。该合成路线收率太低，N-甲基-2-氟苯胺的总收率约为5％，不易工业生产，其合成路线如下路线1所示：

2. 文献(OrganicLetters,14(15),3948-3951；2012)中以邻氟苯胺为原料，在-78℃无水无氧条件下与硫酸二甲酯反应得到目标产物。该合成路线反应条件苛刻，不易工业生产，N-甲基-2-氟苯胺的总收率约为85％，其合成路线路线2所示：

3. 以邻氟苯胺为原料，在缚酸剂作用下与多聚甲醛反应得到中间体1，中间体1氢气还原得到目标产物。该合成路线需要使用氢气和缚酸剂，生成成本较高，存在一定的安全隐患N-甲基-2-氟苯胺的总收率约为83％，其合成路线如路线3所示：

4. S1、取邻氟苯胺、对乙酰胺基苯磺酰氯、缚酸剂进行缩合反应得到得物质A；

S2、取物质A与甲基化试剂、碱性物质进行甲基化反应，接着进行氨基脱保护得到物质B；最后取物质B与胺化剂进行氨解反应得到N-甲基-2-氟苯胺和结晶磺胺；其中，物质A、物质B的结构式如下所示：

具体实施为：

S1、取邻氟苯胺11.1g(0.1mol)、对乙酰胺基苯磺酰氯23.8g(0.102mol)溶于200mL二氯甲烷中，将体系降温至0℃，滴加三乙胺11.1g(0.11mol)，滴加完毕后，调节温度为室温，搅拌2h进行缩合反应，然后加入100mL二氯甲烷和100mL水混匀，静置分层进行萃取，取二氯甲烷层，用100mL饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，浓缩得到29.6g物质A，收率为96％；

S2、取物质A 18.5g(0.06mol)、碘甲烷9.4g(0.066mol)溶解于200mL四氢呋喃中，体系降温至0℃，分批加入质量分数为60％氢化钠油溶液2.9g(氢化钠为0.072mol)混匀，然后于0℃保温搅拌2h进行甲基化反应，然后滴加50mL水淬灭反应，减压蒸馏除去四氢呋喃，四氢呋喃可以回收再利用，于45℃保温搅拌20min进行氨基脱保护反应得到物质B，不进行纯化处理；

S3、最后取所有物质B(理论值为0.06mol)于反应瓶中，加入质量分数为28％的氨水溶液22.5g(NH3·H2O为0.18mol)，回流进行氨解反应4h，然后降温至2℃析晶，抽滤取滤饼水洗，干燥得到8.6g类白色固体即为结晶磺胺，取滤液用二氯甲烷萃取2次，每次二氯甲烷的用量为50mL，合并有机层，然后用50mL30℃的水洗涤去除残留的结晶磺胺，接着用饱和氯化钠水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，浓缩得到6.4g淡黄色液体即为N-甲基-2-氟苯胺，N-甲基-2-氟苯胺的总收率为85％。

5. 具体操作为：

（1）步骤1,重氮化反应

在250mL四口瓶中加入27.8g 2-氟苯胺和90g 30%的盐酸,搅拌30min,将体系放在冰盐浴中降温至内温-10℃,滴加亚硝酸钠溶液(19g亚硝酸钠溶于50mL水中),维持内温小于5℃,约1小时滴完;滴加完毕后保温30min并用氮气吹出残留的HC1,体系待用。

（2）步骤2,甲胺化反应

将60g的甲胺40%水溶液加热到50℃,向反应瓶中滴加上述制备的2-氟苯胺重氮盐溶液,有大量气体放出,约2小时滴加完毕。滴加完毕后再搅拌至反应完全,约30min。反应结束后加入有机溶剂乙酸乙酯(EA)取，并用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂EA,即可得到30g收率95%,纯度93%的N-甲基-2-氟苯胺。

参考文献：

[1] 江洪,方利,韦庆益,等. N-硝基-N-(2,6-二硝基4-三氟甲基苯基)脲衍生物的合成及除草活性[J]. 精细化工,2008,25(7):668-671. DOI:10.3321/j.issn:1003-5214.2008.07.012.

[2] 合肥利夫生物科技有限公司. 一种联产N-甲基-2-氟苯胺和结晶磺胺的制备方法:CN202010240834.5[P]. 2020-07-17.

[3] 江苏中旗科技股份有限公司. 一种N-甲基-2-氟苯胺的合成方法:CN201810934143.8[P]. 2018-12-21.