这篇文章旨在探讨使用2-氨基-3-氟苯甲酸合成2,4-二氯-8-氟喹唑啉的方法。我们将深入研究该合成路线,以期为相关化合物的高效制备提供可行的解决方案。
简述:2-氨基-3-氟苯甲酸是一类羧酸类衍生物,可用作医药中间体,外观与形状为淡黄色粉末,熔点为171-172℃。2-氨基-3-氟苯甲酸可用于合成2,4-二氯-8-氟喹唑啉,具体合成路线如图所示:
喹唑啉衍生物是一类天然产物中重要的化合物,在自然界中普遍存在。大部分喹唑啉酮类衍生物具有生物活性和药物功能,例如治疗糖尿病、止痛、杀灭细菌和作为农药等。2,4-二氯-8-氟喹唑啉是合成喹唑啉类化合物中的一种关键中间体。药物化学家一直对喹唑啉类化合物的合成进行研究,并发展了多种合成方法。
1. 2-氨基-3-氟苯甲酸的合成(IV)的合成:
将化合物I(165.1g,1000mmol)放置在3L 三口瓶中,常温水浴下,缓满滴加3N NaOH溶液(1000mL)。升温至50℃,搅拌1h。然后向三口烧瓶中滴加30% H2O2(250mL),并在50℃搅拌90min。然后将反应溶液降温到5℃,用3M盐酸将反应溶液调制 pH1,析出大量固体,干燥得到白色固体IV(142.7g, 920mmol),收率为92%。熔点:184~185℃。
2. 合成2,4-二氯-8-氟喹唑啉:
2.1 8-氟喹诺酮-2,4-二酮的合成(VII)
将化合物IV(100 g,644.7 mmol),水(1800mL),HOAc(35ml)加入到3L三口圆底烧瓶中,缓慢滴加KOCN(62.8g,773.6mmol)和水(300mL)溶液,并在35℃反应3h。分批加入NaOH(100g),搅拌30min。过滤得到固体。将固体溶解在 1L热水中,用醋酸调节pH到5,过滤,干燥,得到黄色固体VII(91.7g,509.3mmol),收率79%。熔点:243~244℃。
2.2 2,4-二氯-8-氟喹唑啉的合成(VIII)
将化合物VII(50 g,277.6 mmol),POCl3(150mL),N,N-二甲基苯胺(15mL),125℃反应 5hrs。将反应也冷却至室温,然后倾倒到碎冰上,析出大量黄色固体。干燥,石油醚重结晶后得到黄色化合物(49.9g,230.4mmol),收率82.8%。经LC-MS测定,W(VIII)=98.6% 沸点:277 ℃(760mmHg)。
2.3 采用“一锅煮”方法合成了重要中间体8-氟喹唑啉-2,4-二酮VII,仅需简单的搅拌和过滤操作,无需特殊纯化,便于工业生产。
参考文献:
[1]李树宾,黄芳.2,4-二氯-8-氟喹唑啉的合成[J].石化技术,2019,26(08):33-34.