本文将综述α,α- 二苯基-4-哌啶甲醇在药物合成中的应用有哪些，旨在为药物合成等领域提供参考。

简述：氮杂环醇(azacyclonol)，化学名为α,α- 二苯基-4-哌啶甲醇，是合成盐酸非索非那定 (fexofenadine)、特非那定(terfenadine)等抗组胺药物的关键中间体。

应用：

1. 特非那定的合成

特非那定是一种抗组胺药，具有特异的外周H1受体拮抗效果，被广泛用于治疗季节性过敏性鼻炎、急慢性荨麻疹等疾病。刘剑峰报道了一种特非那定的合成路线。该方法利用自制的氮杂环醇盐酸盐作为原料，经过碘化钾催化与4-氯-1-（4-叔丁基）苯基丁-1-酮反应，然后进行中和、硼氢化钾还原反应制备特非那定，粗品需丙酮重结晶。

2. β-分泌酶1抑制剂的合成

阿尔茨海默病（Alzheimer Disease，AD）是一种中枢神经系统退行性疾病，通常被称为老年痴呆症，对人类健康和寿命构成严重威胁。研究表明，AD与β-淀粉样蛋白的生成和沉积导致的神经细胞毒性损害有关。大多数AD患者表现出高水平的β-分泌酶1（Beta site APP Cleaving Enzyme 1，BACE-1）表达。因此，开发新型BACE-1抑制剂成为预防或治疗AD及其相关病征的研究热点。

KUMAR等开发了一系列含有环氧丙烷的含氮化合物，生理活性测试发现其对组织蛋白酶D 具有很高的选择性，且理化性质良好，有利于穿越血脑屏障，可作为有效的BACE-1抑制剂。代表性化合物为N-（环氧乙烷基甲基）哌啶-4-基二苯甲醇。其合成方案是氮杂环醇和环氧溴丙烷亲核取代反应，DMF作溶剂，碳酸钾催化下室温搅拌 24 h即可完成，反应液经二氯甲烷萃取、盐水洗涤、硅胶柱层析纯化制备。

3. NOX抑制剂的合成

NADPH氧化酶（NADPH Oxidase，NOX）是机体内氧化还原信号表达过程中的关键酶，同时是保障体内活性氧的重要来源。NOX是炎症反应、肿瘤领域的热门靶点，开发新型NOX抑制剂在药学研究领域十分活跃。

KARMACHARYA课题组将氮杂环醇成功引入多种2，4，5-三甲基吡啶-3-醇单元结构中，这些化合物在一定程度上可降低癌细胞的存活率，筛选出较优化合物BJ-1207，其对包括A549肺癌细胞系在内的多种癌细胞系展现出有效的抗癌活性。BJ-1207可抑制ROS的产生，对NOX的抑制活性高于药物舒尼替尼，是开发抗肺癌药物有希望的先导化合物。对BJ-1207的氮杂环醇部分进行结构修饰，制备了10种新化合物，以18株癌细胞系为初筛，对其进行抗癌活性筛选，其中化合物3A（IC5 0=11.9μmol／L，CC 50=69.1μmol／L）表现出较佳的抗癌活性。

4. 磺酰氟药物载体的合成

磺酰氟基化合物具备渗透性强、解吸快、反应活性高等优势，是六价硫氟交换反应一种重要的高效连接基团，在有机化工、特种材料、药物研发、高分子化学、蛋白质分子选择性修饰等领域已逐渐成为研究热点。美国专利发明了一种新型结构4-（羟基二苯甲基）哌啶-1-氨磺酰氟的制备方法。实验中将氮 杂环醇、4-二甲氨基吡啶和氧化镁加入到反应容器中，优选二氯甲烷和水混合体系作溶剂，反应器需采用隔膜密封，并引入足量的磺酰氟（SO2F 2）气 体。反应液于室温下搅拌反应6~18 h，经过滤、洗涤、干燥、浓缩获得目标化合物4-（羟基二苯甲基）哌啶-1-氨磺酰氟，为白色固体，收率94%。 该化合物有望应用于药物载体领域。

参考文献：

[1]冯志强,门靖,李成利等. 氮杂环醇制备方法及其药物合成中的应用进展 [J]. 精细化工中间体, 2021, 51 (06): 6-11+18. DOI:10.19342/j.cnki.issn.1009-9212.2021.06.002.

[2]孙兴燊,晏桂刚,龙中柱等. 氮杂环醇的合成 [J]. 中国医药工业杂志, 2018, 49 (02): 178-180. DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2018.02.009.