卡比替尼(Cobimetinib，XL518，GDC-0973)是由罗氏公司(Roche)开发的一种口服小分子MEK抑制剂。Cobimetinib旨在选择性阻断MEK蛋白的活性，从而阻断其下游的信号通路传导。该药2015年8月首次获得瑞士药品管理局的批准，并于2015年11月获得美国FDA的上市批准，用于联合维罗菲尼(Zelboraf)治疗不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。由于该药还没有标准的中文名称，故本申请人在此将其音译为“卡比替尼”。

制备方法

一种卡比替尼的制备方法，其制备步骤包括：

(2S)-2-哌啶甲酸与二氯亚砜、腈基化试剂和相转移催化剂发生酰腈化反应，所得产物经腈基水解、与醇发生酯化反应及采用二碳酸二叔丁酯对哌啶氨基进行保护，制得[2-氧代-2-((2S)-1-叔丁氧羰基哌啶-2-基)]乙酸酯；所述[2-氧代-2-((2S)-1-叔丁氧羰基哌啶-2-基)]乙酸酯与硝基甲烷在催化剂作用下发生加成反应制得[2-羟基-2-((2S)-1-叔丁氧羰基哌啶-2-基)-3-硝基]丙酸酯；所述[2-羟基-2-((2S)-1-叔丁氧羰基哌啶-2-基)-3-硝基]丙酸酯依次发生酯基和硝基的还原反应制得[2-羟基-2-((2S)-1-叔丁氧羰基哌啶-2-基)-3-氨基]丙醇；

所述[2-羟基-2-((2S)-1-叔丁氧羰基哌啶-2-基)-3-氨基]丙醇在偶氮试剂和有机膦试剂的作用下发生环合反应制得(2S)-1-叔丁氧羰基-2-(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)哌啶；所述(2S)-1-叔丁氧羰基-2-(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)哌啶与3,4-二氟-2-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]苯甲酸在缩合剂和碱促进剂作用下发生缩合反应制得卡比替尼(I)；其中发生酯化反应的醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙烯醇或苄醇。

相比于现有技术，本发明所涉及的卡比替尼(I)的制备方法，通过易得的手性源试剂和其他通用试剂，采用公知单元反应，实现了目标化合物的制备。该制备方法具有原料易得、工艺简洁和经济环保等特点，故而利于该原料药的工业化生产，促进其经济技术的发展。

参考文献

CN105330643A