近年来，水平转移传播的耐药决定因子对抗生素的疗效带来了严重冲击，特别是在医院或社区环境中。新德里金属-β-内酰胺酶（NDM）是临床上最重要的碳青霉烯酶之一，已广泛传播。它可以编码NDM的抗性基因（blaNDM）并通过质粒等进行表达。粘菌素类抗生素（colistin, COL）被认为是治疗产NDM的革兰阴性菌引起的感染的“最后一道防线”。COL通过与细菌外膜脂多糖（lipopolyside, LPS）成分结合而起作用，导致细菌死亡。然而，自从MCR-1酶被报道以来，COL的治疗功效已大不如前。此外，临床分离的大肠埃希菌已被发现可以共同携带NDM和MCR-1，这给临床治疗带来了巨大挑战。

研究表明，Zn（II）离子在NDM及MCR-1水解抗生素活性的过程中起着关键作用。因此，香港大学的孙红哲教授团队提出，金属药物-抗生素组合可能是对抗联合产生NDM和其他依赖锌的抗性决定簇（例如MCR）的“超级细菌”的有效策略。在本研究中，该团队确定了一种抗风湿药物金诺芬（AUR）是NDM和MCR的双重抑制剂。

研究方法及结果

研究使用金诺芬的类似物[Au（PEt3）Cl]进行试验。首先，在存在或不存在Au（PEt3）Cl的情况下，检测NDM-1对显色底物的水解活性，验证金诺芬对NDM-1水解活性的抑制作用。研究进而采用4-（2-吡啶基偶氮）间苯二酚（PAR）测定法，确定Zn-NDM的活性在暴露于Au（PEt3）Cl后会以时间依赖性方式丧失，进而证明Au（PEt3）Cl可以通过取代Zn（II）对NDM产生抑制作用。使用金诺芬、美罗培南单药及金诺芬-美罗培南组合验证金诺芬-美罗培南的协同杀菌作用。金诺芬可以使NDM阳性肠杆菌科对碳青霉烯抗生素重新敏感。研究同时运用类似的流程证实了金诺芬可以通过置换Zn（II）辅因子来抑制MCR-1活性，并使MCR阳性肠杆菌科对粘菌素重新敏感。同时也证明联合应用AUR可能有助于降低NDM和MCR高水平耐药突变体的出现。

金诺芬可通过置换Zn（II）因子抑制NDM活性使细菌对碳青霉烯抗生素敏感。

为了进一步评估体内联合用药方案的潜在效用，使用MCR-1和NDM-5阳性的大肠埃希菌及MCR-1阳性肺炎克雷伯氏菌构建小鼠腹腔感染模型。研究结果表明，金诺芬可以有效地恢复同时携带MCR-1和NDM-5菌株对多粘菌素的敏感性。

金诺芬与多粘菌素体内联合用药的抑菌效果

小结

多重耐药菌株的增多使细菌对抗菌药物的耐药形势日益严峻，需要建立多学科协作机制，寻找可以减慢细菌耐药性发展的新药。孙红哲教授团队的研究为治疗由携带blaMBL和/或MCR的超级细菌引起的感染提供了新的前景。