本文将介绍合成2,4-二甲氧基苯乙酮的方法以及其在医药合成中的应用。通过这项研究，我们希望能够为2,4-二甲氧基苯乙酮提供深入的理解和启发。

背景：2,4-二甲氧基苯乙酮的是一种重要的医药合成中间体,可通过缩合反应制备得到查尔酮类药物。如文献Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，22(5)，2105-2109:2012中报导通过 2,4-二甲氧基苯乙酮与苯甲醛及其衍生物缩合反应,可制备得到雄性激素受体易位的抑制剂 2’,4’-二甲氧基查尔酮类物质。

1. 合成：

以2,4-二羟基苯乙酮为起始原料，先与碘甲烷O-烷基化反应得到2,4-二甲氧基苯乙酮。具体步骤如下：

取100 mL圆底烧瓶，将化合物1[2,4-二羟基苯乙酮(5.00 g, 32.89 mmol)]溶于N,N-二甲基甲酰胺(9 mL),加入无水碳酸钾(9.00 g, 65.22 mmol)。将其冷却至0 ℃,缓慢滴加碘甲烷(6 mL,92.55 mmol)。滴加完毕后升至室温反应2 h。薄层层析(thin layer chromatography, TLC) 监测反应完全后，过滤除去固体，粗滤液用饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯萃取，然后进行浓缩，剩余物用硅胶柱色谱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯=10∶1),得化合物2共5.85 g, 为白色晶状固体。

2. 应用：合成5-异丙基-2,4-二甲氧基苯甲醛。

热休克蛋白90(heat shock proteins, HSP90)是一种ATP能量依赖型蛋白质分子，主要参与调控客户蛋白的活化、折叠等过程，发挥其分子伴侣的作用。5-异丙基-2,4-二甲氧基苯甲醛是合成间苯二酚类热休克蛋白90(HSP90)抑制剂的关键中间体。

2,4-二甲氧基苯乙酮与甲基溴化镁加成得到2-(2,4-二甲氧基苯基)丙-2-醇,三乙基硅烷还原该醇为1-异丙基-2,4-二甲氧基苯,最后Vilsmeier-Haack-Arnold甲酰化反应得到目标化合物5-异丙基-2,4-二甲氧基苯甲醛。产率均>90%,总产率为86.3%。具体步骤如下：

（1）化合物3的制备

100 mL双颈瓶中，加入搅拌子，氮气保护下将化合物2,4-二甲氧基苯乙酮(5 g, 27.75 mmol)溶于四氢呋喃(50 mL)中并冷却至0 ℃,缓慢滴加甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(12 mL,36.00 mmol, 3 mol/L),滴加完毕后缓慢升至室温反应16 h。TLC监测反应完全后，先后加入水(5 mL)、饱和氯化铵溶液(20 mL),用乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后过滤除去干燥剂，浓缩后硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯=10∶1),得化合物3共5.00 g, 为无色透明油状物，产率91.7%。

（2）化合物4的制备

50 mL圆底烧瓶中加入搅拌子，将化合物2-(2,4-二甲氧基苯基)丙-2-醇(3.0 g, 15.28 mmol)溶于二氯甲烷(30 mL)中并在冰箱预冷却至-10 ℃,加入三乙基硅烷(4.50 g, 58.60 mmol),缓慢滴加三氟乙酸(6.90 g, 63.84 mmol),滴加完毕后缓慢升温至室温反应 5 h, TLC点板监测原料转化完全，停止反应。反应液浓缩后溶于乙酸乙酯，先后用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤。有机相经干燥，过滤后浓缩干后得粗产物经柱层析(石油醚)得化合物4共2.72 g, 为无色透明油状物。

（3）化合物5的制备

氮气保护下，将N, N-二甲基甲酰胺(0.43 mL,5.53 mmol)加入二氯甲烷(8.5 mL)并冷却至0 ℃,缓慢滴加三氯氧磷(0.51 mL,5.59 mmol), 滴加完毕后继续在0 ℃下搅拌反应0.5 h, 加入1-异丙基-2,4-二甲氧基苯(0.77 g, 4.27 mmol)的二氯甲烷溶液(5 mL),反应温度升至20 ℃并搅拌3 h, TLC点板监测原料转化完全后冷却至0 ℃,缓慢加入水(1 mL)终止反应，浓缩反应液，采用6 N的氢氧化钠溶液(0.24 g/mL)中和至pH值=7,粗产物用乙酸乙酯萃取，有机相盐水洗涤，干燥后浓缩，粗产物经过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯=10∶1)得化合物5共0.86 g, 为黄色固体粉末。

参考文献：

[1] 王薇,薛从建,陈秋缘,等. 间苯二酚类热休克蛋白90抑制剂关键中间体5-异丙基-2,4-二甲氧基苯甲醛合成研究[J]. 福建医科大学学报,2021,55(5):373-376. DOI:10.3969/j.issn.1672-4194.2021.05.002.

[2] 江苏英力科技发展有限公司. 一种制备2，4-二甲氧基苯乙酮的方法. 2014-02-12.