多奈派齐(Donepezil)是一种用于治疗阿滋海默氏症的重要药物。它是在1996年获得美国药物食品检验局(FDA)批准使用的。多奈哌齐相关物质A是多奈哌齐的一种工艺杂质,也是合成多奈哌齐的原料。
制备多奈哌齐相关物质A的步骤如下:
1、将N-苯基-4-哌啶甲醛(11.11克,0.0535摩尔)和5,6-二甲氧基-1-茚酮(10克,0.051摩尔)混合。
2、称取氢氧化钾(KOH)、水、溴化四丁铵(Tetrabutylammoniumbromide)和二氯甲烷(Dichloromethane)按照一定的摩尔比混合。将混合物加入瓶中,搅拌升温,反应温度为38℃,反应时间为1.5小时。其中溴化四丁铵的作用是相转移催化剂。
3、将反应液分为水层和有机层,取有机层用水清洗后,去除水分。然后加入甲苯,升温至78℃溶解澄清,缓慢降温至68℃,持续搅拌30分钟后,再降温至室温,冰浴2小时,过滤得到粉体。
通过氢核磁共振仪器分析检测,可以得到纯度为98.551%的多奈哌齐相关物质A,其分子量为377.5,产率可达90%以上。
多奈哌齐相关物质A可以用于制备多奈派齐。制备方法包括以下步骤:
1、将甲苯、多奈哌齐相关物质A、碳酸氢钠、二硫亚磺酸钠和溴化四丁铵混合,得到多奈哌齐相关物质A混合液。
2、加热多奈哌齐相关物质A混合液,然后加入水进行反应,得到经加热的多奈哌齐相关物质A水溶液,其中含有甲苯层。
3、从经加热的多奈哌齐相关物质A水溶液中提取甲苯层,浓缩至干,得到多奈派齐。
[1][中国发明]CN201110103336.7制备多奈派齐的方法