3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺作为一种重要的中间体，关于其的合成路线报道有很多，本文将介绍3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的合成方法，供研究人员参考。

背景：3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺，英文名称：3-(4-Methyl-1H-Imidazol-1-yl)-5-(Trifluoromethyl)Aniline，CAS：641571-11-1，分子式：C11H10F3N3。5-三氟甲基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺是尼罗替尼药效强于伊马替尼的关键部位，也是合成尼罗替尼的重要中间体之一。

合成：

1. 路线一：

5-溴-3-三氟甲基苯胺和4-甲基-1H-咪唑在碘化亚铜和8-羟基奎宁作用下于二甲亚砜中反应69 h制得目标化合物，收率47.5%，此方法收率较低而且 反应时间过长。

2. 路线二：

5-氟-3-三氟甲基苯腈与4-甲基-1H-咪唑、氢化钠在N-甲基吡咯烷酮（NMP）中经取代、水解及霍夫曼降解等反应得到目标化合物，水解时会有副产物产生会影响最终的收率，而且霍夫曼降解反应的收率也较低只有43.2%，影响了整条路线的收率。

3. 路线三：

3-氟-5-溴三氟甲苯依次与4-甲基-1H-咪唑、二苯甲酮亚胺发生取代反应，再经还原反应得到目标化合物，虽然取代反应中F的离去能力强于Br但是第一步产率只有48%，会影响整条路线的总收率。

4. 路线四：

以3-三氟甲基-硝基苯或5-卤素-3-三氟甲基-硝基苯（R可为I、Br）为原料与4-甲基-1H-咪唑反应得到3-三氟甲基-5-(4一甲基-1H-咪唑-1-基)-硝基苯，在将硝基还原为氨基得到最终产品。由于第一步反应的收率较低，影响整个反应的总收率。

5. 路线五：

3,5-二硝基三氟甲苯(2)与氟化四甲铵进行氟代反应，所得单氟中间体再与4-甲基-1H-咪唑进行取代反应得到5- 三氟甲基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-硝基苯(3)，然后在Pd/C催化下氢化还原制得抗肿瘤药尼罗替尼的中间体5-三 氟甲基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-苯胺(1)，总收率约50％(以2计)。具体步骤如下：

（1）5-三氟甲基-3-(4-甲基咪唑-1-基)硝基苯(3)

向2(10 g，0.042 mol)的无水DMSO溶液(100 ml)中加入干燥TMAF (10 g，0.108 mol)，氩气置换空 气3次，微波(MAS-Ⅱ型微波仪，400 W)加热至120 ℃反应10 min，取样检测[TLC板纯化，展开剂：石油醚-乙酸乙酯(20∶1)。单氟中间体1H NMR(400 MHz, CDCl3): 7.73(d, J=7.6 Hz, 1H), 8.15～8.18(m, 1H), 8.35(s, 1H)]。然后加入4-甲基-1H-咪唑(10 g，0.121 mol)，氩气保护下继续微波加热至140 ℃反应60 min。反应完毕后冷却至室温，加入水(500 ml)，用二氯甲烷(20 ml×2)萃取，合并有机相，减压蒸除溶剂，剩余物经柱色谱[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5∶1→3∶1)]纯化，得黄色固体3(8.15 g，71％)，mp 117～119 ℃。

（2）5-三氟甲基-3-(4-甲基咪唑-1-基)苯胺(1)

将3(8 g，0.029 mol)溶于无水乙醇(100 ml)，置高压釜中，加入5％Pd/C(1 g)，氩气置换空气，于70 ℃、400 kPa氢压下反应3 h，TLC[展开剂： 二氯甲烷-甲醇(10∶1)]显示原料消耗完毕后过滤。于0～5 ℃将滤液缓慢加入水(250 ml)中，混合液浓缩至剩约270 g，搅拌冷却至0 ℃，析出固体。过滤，滤饼用水洗涤后，用无水乙醇重结晶，干燥，得类白色固体1(4.98 g，70％)，mp 126～128 ℃。

参考文献：

[1]郝月. 5-三氟甲基-3-（4-甲基-1H-咪唑-1-基）-苯胺的合成研究[D]. 辽宁医学院, 2013.

[2]郝月,贾云宏,蔡东等. 5-三氟甲基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺的合成 [J]. 中国医药工业杂志, 2013, 44 (01): 17-18. DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2013.01.001