奧扎莫德，化学名(S)-5-(3-(1-((2-羟基乙基)氨基)-2,3-二氢-1H-2-4-基)-1,2,4-嗯二唑-5-基)-2-异丙氧基苯甲腈,英文名Ozanimod是一种选择性1-磷酸鞘氨醇(S1P)受体调节剂，可选择性地高亲和力结合S1P亚型1(S1P1)和5(S1P5)，诱导外周血淋巴细胞隔离，能够减少活化的淋巴细胞循环到胃肠道的数量。由美国Scripps研究所和美国Celgene公司联合开发的一种潜在的治疗多发性硬化症(MS)及溃疡性结肠炎(UC)的药物。

奧扎莫德的作用机制是什么？

S1P是一种重要的磷脂,可与多种G-蛋白耦联受体亚型结合，能识别S1P₁~S1P₅亚型受体。S1P与其结合的受体在免疫、心血管、肺器官和神经系统中行使常规功能。S1P可广泛表达,在炎症调节中发挥重要作用。S1P₁、S1P₂和S1P₃受体存在于心血管、免疫系统和CNS。S1P₄受体在淋巴细胞和造血细胞中表达,而S1P₅受体仅在脾脏(自然杀伤细胞)或CNS上表达。奥扎莫德有阻断淋巴细胞从淋巴结流出的功能，减少外周血淋巴细胞数量。治疗MS的机制尚不清楚,但可能与减少淋巴细胞进入CNS有关,淋巴细胞迁移至CNS,通常会加重MS相关炎症。此外，奥扎莫德能通过血脑屏障,进入MS患者大脑和CNS,与S1P受体结合,促进髓鞘再生,防止活化有害细胞，延迟患者残疾进展和保留认知功能^[1]。

奧扎莫德有哪些禁忌证？

下列患者禁服盐酸奥扎莫德胶囊:①过去6个月内曾发生过心肌梗死、不稳定型心绞痛、短暂性脑缺血发作、需要住院治疗的失代偿性心力衰竭或II或IV级心力衰竭。②有莫氏(Mobitz)II型二级或三级房室传导阻滞、病态窦房结综合征或窦房传导阻滞,除非患者携带功能性起搏器。③患有未经治疗的严重睡眠呼吸暂停症。④正在服用单胺氧化酶(MAO)抑制药^[1]。

奧扎莫德的制备方法是怎样的？

选择4-氰基-2,3-二氢-1-茚酮(A)与(S)-叔丁基亚磺酰胺反应,生成的席夫碱(B)用硼氢化钠还原,得到关键中间体(VI),VI脱去(S)-叔丁基亚磺酰基，得到伯胺中间体(C=S-I)盐酸盐,S-I在叔丁氧羰基Boc保护下得到(D),中间体(D)用(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷进行N-烷基化得到(E),在其氰基上引入羟胺得到的(F)用苯甲酸衍生物生成1,2,4-嗯二唑环(G)。最后部分的叔丁基二甲基硅烷裂解和脱保护得到奧扎莫德^[2]。

参考文献

[1]陈本川.治疗多发性硬化症新药——盐酸奥扎莫德(ozanimod hydrochloride)[J].医药导报,2020,39(11):1588-1597.

[2]湖南大学. 一种奥扎莫德中间体电化学制备方法:CN202210118106.6[P]. 2022-04-29.