4-氯乙酰乙酸乙酯的合成方法是什么？

4-氯乙酰乙酸乙酯（Ethyl 4-Chloroacetoacetate）是一种重要的医药中间体，常用于化工生产医药、染料、农药等产品。它可以用于合成心血管疾病药物、抗生素药品头孢菌素2-氨基噻唑-4-乙酸乙酯等。此外，它还可以通过不对称还原法制备4-氯-3-羟基丁酸乙酯，用于合成他汀类药物或阻滞剂，以及通过不对称Mannich 反应合成手性特窗酸类化合物等[1]。

合成方法

图1 4-氯乙酰乙酸乙酯的合成路线[2]。

该合成方法中使用的溶剂是二氯甲烷（MeCl2）。在将二乙烯酮加入反应器之前，需要在MeCl2中稀释。通过静态混合器在线制备二乙烯酮和MeCl2的混合物。为了控制反应产生的热量，使用封闭的冷却系统对反应器进行集中冷却。在Cl2与二乙烯酮的反应过程中，形成中间产物4-氯-3-氧代丁酰氯（4-CAAC）。4-CAAEt是通过向离开氯化反应器的反应混合物中加入乙醇（EtOH）来生产的。EtOH直接加入酯化反应器中的管道排放。在酯化反应期间，形成4-CAAEt和HCl。然后将二乙烯酮与MeCl2和Cl2气体一起连续加入氯化反应器。反应器转子的速度被控制在200和350rpm之间。为了避免二乙烯酮在储罐中分解，储罐中的温度保持在9-14°C。Cl2通常以相对于二乙烯酮轻过量的量加入。离开氯化反应器的混合物温度为17°C至19°C。反应器中的压力保持在约-0.1至-8毫巴的轻真空下。在加入EtOH的条件下进行混合物的酯化反应。在酯化反应过程中，混合物的温度升高到40-53°C。将HCl引导至使用NaOH操作的洗涤器系统。在MeCl2的闪蒸中，酯化塔的液相通过虹吸管溢流。氯化反应中Cl2的转化率估计为100%。最终用快速柱色谱法纯化产物得到4-氯乙酰乙酸乙酯。合成路线如图1所示。

参考文献

[1] 张忠政, 4-氯乙酰乙酸乙酯合成新技术. 山东省,山东汇海医药化工有限公司,2013-04-01.

[2] Klegraf, Ellen; et al. Process for the production of 4-chloroacetyl chloride, 4-chloroacetic acid esters, amides and imides. World Intellectual Property Organization, WO2012146604 A1 2012-11-01.