5-乙基-2-吡啶乙醇是合成比格列酮的重要中间体，其多种合成方法的研究对于推动该药物的生产和应用具有重要意义。

简述：5-乙基-2-吡啶乙醇是一种在医药和化工领域广泛应用的重要化工中间体。在医药方面，它是合成治疗糖尿病药物盐酸比格列酮的关键中间体。盐酸比格列酮是一种新型的胰岛素增敏剂，属于噻唑烷二酮类抗糖尿病药物，对治疗非胰岛素依赖型(Ⅱ型)糖尿病具有显著疗效且副作用较少。目前，合成该药物的方法多种多样，大多以5-乙基-2-吡啶乙醇为主要起始原料，通过缩合、还原、重氮化、环化、水解、成盐等步骤来合成。

合成：

1. 与多聚甲醛反应

（1）Robert等和Nasir等人的方法是：依次向不锈钢高压反应釜中加入原料2-甲基 -5-乙基吡啶2700g(22.3mol)、多聚甲醛670g(22.1mol)、催化剂过硫酸钾27g、叔丁基 邻苯二酚0.25g以及溶剂乙醇215g。迅速升温至220℃后迅速降温，使得反应釜中高于150℃的时间只有1小时，从而防止5-乙基-2-乙烯基吡啶聚合，叔丁基邻苯二酚的作用也在于此。将反应液倒出并用氯仿冲洗，加入痕量的三硝基苯防止聚合，然后用 30-cm芬斯克塔器减压精馏。蒸出的产品包含2-甲基-5-乙基吡啶1137g、5-乙基-2-乙烯基吡啶314g、5-乙基-2-吡啶乙醇712g。其中5-乙基-2-吡啶乙醇的收率为21%， 虑到回收的2-甲基-5-乙基吡啶，该产品的总收率为42%。

该方法在生成5-乙基-2-吡啶乙醇的过程中，有10%的2-甲基-5-乙基吡啶转化为了5-乙基-2-乙烯基吡啶。该方法存在两个缺点：首先，需要添加过硫酸钾作为催化剂，而阻聚剂对叔丁基邻苯二酚和三硝基苯，以及溶剂乙醇，这些都具有毒性，不便于使用；其次，反应需要较高温度，结合溶剂的作用，不可避免地导致反应压力较高，特别是在工业生产中，对设备的要求更高。此外，由于5-乙基-2-乙烯基吡啶的大量生成，增加了分离的难度。

（2）Jayyosi等人也用多聚甲醛和2-甲基-5-乙基吡啶合成了5-乙基-2-吡啶乙醇，具体的方法是：将二异丙胺2.31ml(16.5mmol)溶解到45ml四氢呋喃中，降温至-10℃，滴加6.6ml(16.5mmol)正丁基锂，2.5分钟滴完，搅拌10分钟。然后降温至-78℃，向溶液中滴加溶有多聚甲醛(1.13g，37.5mmol)的2-甲基-5-乙基吡啶(1.98ml，15mmol)溶液，滴加完后将反应液移至室温，并继续搅拌1小时。加水使反应淬灭，加乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤有机反应液，用无水硫酸镁干燥，过滤掉不溶物后浓缩，用柱色谱分离。

（3）Kenneth等人用了另外一种常压方法用2-甲基-5-乙基吡啶和多聚甲醛制得了5-乙基-2-吡啶乙醇。具体方法是：在一个1L的圆底烧瓶中加入500g(4.126mol)2-甲基 -5-乙基吡啶、185.7g(6.2mol)多聚甲醛、150mL乙醇和10mL甲酸、0.2g对叔丁基邻苯二酚(作为稳定剂)。将该混合物加热至回流并搅拌5天。蒸出其中的溶剂和原料，残渣用氯仿萃取两次，旋除溶剂后得到250mL油状的5-乙基-2-吡啶乙醇。

该方法的优点是反应条件比较简单，原料也相对廉价易得；缺点是需要加入溶剂， 原料的利用率低，而且反应时间长。

2. 与甲醛水溶液反应

在室温下，向高压釜中加入2-甲基-5-乙基吡啶200g(1.66mol)、37%甲醛溶液 134g(1.65mol)，用一个小时的时间加热至150~160℃，然后保持3小时完成反应。反应液降温至25℃，将反应液倒出进行减压蒸馏，收率23%。这是Raghupathi等人在专利中提到的一种方法，这种方法的突出特点是直接加入 甲醛水溶液和2-甲基-5-乙基吡啶反应，无需加入任何的其他溶剂和催化剂。未来工业生产过程的发展方向是尽量减少有机溶剂的使用或使用绿色溶剂，水是一种理想的绿色溶剂，并且在高温高压条件下具有有机溶剂一样的作用，因此上面的方法水作为溶解甲醛的载体和反应溶剂在经济方面和环保方面均具有显著的优势。Sandeep等人通过研究原料的回收利用方法大大提高了原料2-甲基-5-乙基吡啶的利用率，使得这一制备5-乙基-2-吡啶乙醇的方法具有更大的优势。

参考文献：

[1]张爱华.5-乙基-2-吡啶乙醇的合成工艺研究[D].河北工业大学,2015.