通过合成2-氟-3-羟基吡啶并探讨其应用，期望为2-氟-3-羟基吡啶的研发提供有益信息。

背景：2-氟-3-羟基吡啶广泛用于医药、农药和精细化工等领域，然而适合工业生产的2-氟-3-羟基吡啶的合成方法较少。Organic and Biomolecular Chemistry,2020,vol.18,#39,p.7827-783文献报道了以2-氟-3-碘吡啶为原料，经过封管操作得到2-氟-3-羟基吡啶。但此路线原料昂贵，2-氟-3-羟基吡啶的价格需要一万多一公斤，且封管高压操作，安全系数低，不利于产业化。为此开发一种经济便捷的2-氟-3-羟基吡啶生产方法具有重要意义。

合成：

以2-氯-3-硝基吡啶为原料，首先进行氟代得到2-氟-3-硝基吡啶，再进行还原得到3-氨基-2-氟吡啶，最后在硫酸作用下生成重氮盐，水解得到2-氟-3-羟基吡啶。

实验中，氟代的步骤为：将2-氯-3-硝基吡啶、氟化试剂溶于溶剂中，氮气保护下，升温至140-150℃，反应至原料消失，冷却至室温，加水，用乙酸乙酯萃取，洗涤，浓缩得到2-氟-3-硝基吡啶，氟化试剂为氟化钾、氟化铯中的一种，氟化试剂与2-氯-3-硝基吡啶的摩尔比为1.5-2.5:1。溶剂为DMF、DMSO中的一种。

还原的步骤为：将铁粉、氯化铵溶于乙醇或甲醇的水溶液中，升温回流，然后关闭加热，缓慢滴加2-氟-3-硝基吡啶的乙醇或甲醇溶液，滴加完毕后，继续升温回流反应至原料消失，过滤，滤液浓缩得到3-氨基-2-氟吡啶。铁粉与2-氟-3-硝基吡啶的摩尔比为4-5:1，氯化铵与2-氟-3-硝基吡啶的摩尔比为1.5-2:1。

硫酸反应的步骤为，将3-氨基-2-氟吡啶、硫酸溶液加入反应容器中，控制温度0-5℃，滴加亚硝酸钠溶液，加完后在0-5℃搅拌反应2h，然后再升温至室温搅拌反应2h，再缓慢升温至40℃继续搅拌反应1h，最后升温至60℃搅拌反应至反应完全得到产品。

反应完后，冷却到0-5℃，控制温度不高于40℃滴加氢氧化钠溶液调节pH6.5-7.5，过滤，滤饼洗涤，干燥得到产品。亚硝酸钠与3-氨基-2-氟吡啶的摩尔比为1.2-1.4:1。

应用：

1. 合成2-氟-3-羟基吡啶-4-羧酸

以2-氟-3-羟基吡啶为原料，在N,N-二异丙基乙胺、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯及二异丙胺、正丁基锂、二氧化碳的作用下，通过羟基保护、与二氧化碳加成后脱保护两步反应得到目标产物2-氟-3-羟基吡啶-4-羧酸。该方法反应步骤短，合成操作简单，易于实现。

2. 合成3-取代芳氧基-1，2-环氧丙烷

以2-氟-3-羟基吡啶为原料，与对甲苯磺酰缩水甘油酯反应合成3-取代芳氧基-1，2-环氧丙烷(2a-2d)，再与用取代芳胺和二氯二乙基胺盐酸盐反应制备的1-取代芳基哌嗪(3a-3d)通过环氧开环反应合成了6个新的1-取代芳基- 4-取代芳氧基丙基哌嗪(4a-4f)。

参考文献：

[1] 季红,李国荣,吴丽阳,等. 1-取代芳基-4-取代芳氧基丙基哌嗪的设计合成 和生物活性研究[J]. 化学研究与应用,2017,29(4):499-504. DOI:10.3969/j.issn.1004-1656.2017.04.010.

[2] 重庆医药高等专科学校. 一种2-氟-3-羟基吡啶的合成方法:CN202310898273.1[P]. 2023-11-10.

[3] 阿里生物新材料(常州)有限公司. 一种2-氟-3-羟基吡啶-4-羧酸的合成方法:CN201911079169.X[P]. 2020-01-10.