(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸是一种重要的化学品，本文将介绍(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的合成方法，为读者提供了解该化合物制备的全面指南。

背景：盐酸帕洛诺司琼是由瑞士Helsinn Healthcare SA公司研制的药物，主要用于治疗化疗药物引起的急性恶心与呕吐，作为一种5-HT3受体拮抗剂。这是第一个获批准用于中度致呕药物引起的延迟性恶心与呕吐的药物。该药物于2003年7月获得FDA批准，目前已在美国、日本、中国等多个国家上市。

(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸(式Ⅰ)与(R)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸(式II)是一对对映异构体，两个化合物可由1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸(式III)，用化学拆分法得到。其中(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸(式Ⅰ)是制备盐酸帕洛诺司琼原料药的关键中间体。

合成：

(1)将1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸与奎宁在醇类或醇水混合溶剂中成盐、重结晶，得到(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸·奎宁盐

在反应容器中加入1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸12.9公斤，奎宁23.8公斤，质量浓度90％的乙醇水溶液275升，搅拌均匀，得混旋液，慢慢升温至混旋物全部溶解，保温10分钟，慢慢降温至0～5℃，析晶16小时，有固体析出，过滤，烘干，得到(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸·奎宁盐的粗品12.5公斤。

在反应容器中加入上步所得(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸·奎宁盐的粗品12.5公斤，无水乙醇175升，搅拌均匀，升温至回流，降温至0～5℃，静置析晶16小时，有固体析出，过滤，烘干，得到(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸·奎宁盐的精品9.18公斤。

成盐、重结晶两步合计后，摩尔收率25％。

(2)将上步所得(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸·奎宁盐加至水、酯类溶剂中，搅拌下滴加强酸至水层中，直至水层pH值低于3.0分层

将上步所得(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸·奎宁盐8公斤，加入25升水、40升乙酸乙酯中，搅拌，滴加1mol/l的盐酸，直至pH值至2.0左右，分层，有机层用0.5mol/l的盐酸20升，再萃洗一次。弃去水层，有机层待用。

(3)将上步所得有机层与水溶性碳酸盐或磷酸盐的水溶液一起搅拌后分层

将40升(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的乙酸乙酯溶液，用18公斤质量浓度15％的磷酸钠的水溶液搅拌萃洗，分层；有机层再用质量浓度5％的磷酸钠水溶液5公斤萃洗二次，合并三次萃洗的水层，待用。

(4)将上步所得水层，控温在-5～25℃，滴加强酸，至有少量且明显的混浊产生，加入少量活性炭搅拌脱色，过滤。将滤液，控温在-5～25℃，加入强酸调pH值至酸性，经析晶、过滤、烘干，得到(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸

将（3）所得水溶液，降温至-5℃，搅拌下慢慢滴加6mol/l的盐酸，滴加过程控温在-5～25℃，直至有明显少量混浊固体产生，加入少量活性炭搅拌0.5小时，过滤，滤液降温至-5℃，搅拌下继续慢慢滴加6mol/l的盐酸，滴加过程控温在-5～25℃，直至溶液pH值至2.0 左右，继续保温搅拌1小时，析出片状结晶，过滤，烘干，得到(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸2.65公斤，解析摩尔收率94％，化学纯度99.7％，异构体0.01％。

该方法避免了蒸馏乙酸乙酯溶剂时的高温过程的产品降解反应与消旋反应，同时避免了二类溶剂正己烷的使用，排除了生产中的安全隐患；所得产品(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸，对映异构体(R)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸含量在0.05％以下，化学纯度在99.5％以上，无正己烷溶剂残留。

参考文献：

[1]郑德强,刘文涛,张玲.盐酸帕洛诺司琼的合成[J].食品与药品,2010,12(03):86-89.

[2]福建福瑞明德药业有限公司. 一种(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的制备方法. 2022-06-03.