本文将介绍如何合成并应用1-N-（2，6-二甲基苯基）-2-哌啶甲酰胺，深入探讨该化合物的合成方法以及其在药物合成的应用，以供研究人员参考。

背景：1-N-（2，6-二甲基苯基）-2-哌啶甲酰胺是合成盐酸罗哌卡因的重要中间体。

盐酸罗哌卡因，化学名为1-丙基-N-（2，6-二甲基苯基）-2-哌啶甲酰胺盐酸盐，是侧链为N-取代的哌啶甲酰胺类化合物。

合成：

（1）SOCl2作氯化剂

在四口烧瓶中加入2-哌啶甲酸6.5 g ( 0.05 mol )，然后加入100 ml的无水甲苯，室温下搅拌，通入经过浓硫酸干燥的HCl气体1 h，用pH试纸测定体系呈强酸性，得到白色固体2-哌啶甲酸盐酸盐。将上述的反应体系在搅拌下，加热到55℃，加入1.0 ml的DMF，体系由白色变为淡蓝色，然后缓慢滴加SOCl2 5.4 ml（0.075 mol）， 滴加30 min，过程中有大量气体放出，淡蓝色逐渐减退，然后在此温度下搅拌反应3 h，得到2-哌啶酰氯盐酸盐的甲苯悬浮液体系。将上述的甲苯体系降至室温，然后搅拌下通入N2，除去未反应完的SOCl2和生成的HCl气体，直到体系呈中性，停止通N2；将体系加热到58℃，缓慢滴加32.5 ml（0.25 mol）的2，6-二甲基苯胺和13 ml甲苯的混合液，滴加30 min，反应3 h。过滤，得到的白色固体用丙酮洗涤，固体用120 ml水溶解，调节pH值4.5-5.5，用甲苯萃取分离出水相，调节 pH值到11-12，水相用固体NaCl饱和，然后用120 ml的甲苯萃取，萃取液无水 Na2SO4干燥，过滤，将滤液蒸干得固体，重结晶得到白色固体1-N-（2，6-二甲基苯基）-2-哌啶甲酰胺（1）6.9 g，产率为60 ％。m.p.116～118℃。

（2）BTC作氯化剂

在三颈烧瓶中加入6.5克（0.05摩尔）2-哌啶甲酸和100毫升甲苯，室温下通入HCl气体1小时，然后将混合物加热至55℃，加入1毫升DMF。在接下来的2小时内，缓慢滴加5克（0.0167摩尔）BTC的甲苯（20毫升）溶液，继续反应10小时，酰氯中间体不经分离，通入N2气体1小时，除去残留的HCl气体，然后滴加32.5毫升（0.25摩尔）2,6-二甲基苯胺的甲苯（10毫升）溶液，在55～60℃下反应3小时。混合物过滤，用甲苯洗涤，滤饼溶解于水中，用NaOH溶液调节pH值至4.5～5.5，然后进行甲苯萃取回收2,6-二甲基苯胺26.3毫升。水相调节pH值至11～12，进行甲苯萃取，分层，有机相蒸去溶剂，得到白色晶状固体1；用石油醚洗涤，过滤得产品1-N-（2,6-二甲基苯基）-2-哌啶甲酰胺（1）6.4克，收率55％，熔点116～118℃。

应用：合成盐酸罗哌卡因

在三颈烧瓶中加入5.8 g ( 0.021 mol ) 1-N-（2，6-二甲基苯基）-2-哌啶甲酰胺（1），PrBr 2.6 ml ( 0.023 mol )，K2CO3 4.2 g ( 0.025 mol )和DMF 15 ml，80 ℃反应1.5 h，倾入60 ml冰水中，得到白色乳状固体，过滤得到罗哌卡因。固体溶在异丙醇中，通入HCl气体15 min成盐，有白色晶体析出，过滤得到2 3.53 g，收率54％。m.p.259～260 ℃。

参考文献：

[1]蒋瑶. 盐酸罗哌卡因和盐酸布比卡因的合成工艺研究[D]. 湖南大学, 2006.