在1950年，一系列的鬼臼毒素衍生物被合成，其中一种名为4′-去甲氧基表鬼臼毒素苯亚甲基糖苷（DEPBG）的物质最为有效，随后两种有着更强抗癌活性的DEPBG衍生物被研制出，分别是在1966年被合成的依托泊苷（etoposide）和1967年被合成的替尼泊苷。本文将介绍依托泊苷的药代动力学和药效学。

药效学

依托泊苷在1983年由美国FDA批准上市，是最常用的干细胞移植的预处理化疗药物之一，还被用来治疗多种生殖细胞肿瘤及实体瘤，包括肺癌、睾丸癌、卡波西肉瘤、尤文肉瘤、淋巴瘤、多形性成胶质细胞瘤等。在造血细胞移植预处理方案中，依托泊苷的常用剂量范围是25～60mg/kg，作为单次剂量或分次给药，通常超过3天，此剂量约是标准化疗剂量的3～6倍。一直以来，依托泊苷因为其抗肿瘤作用及相对温和的髓外副作用，而被广泛地使用在HCT预处理方案中。

依托泊苷为细胞周期特异性抗肿瘤药物，作用于DNA拓扑异构酶Ⅱ，形成药物-酶-DNA稳定的可逆性复合物，阻碍DNA复制。拓扑异构酶Ⅱα是一个170kD的二聚体，通常是负责产生瞬时DNA单链断裂，这个断裂是DNA在转录、复制和修复过程中为释放扭转应变所必需的。这是一个ATP依赖的过程。实验发现这种复合物可随药物的清除而逆转，使损伤的DNA得到修复，降低了细胞毒作用。依托泊苷与酶的相互作用抑制了拓扑异构酶催化产生的DNA裂隙再连接。在DNA裂隙再连接前依托泊苷与拓扑异构酶Ⅱ形成了可逆的复合物；在蛋白质消化酶的存在下，蛋白质相关的DNA链断裂变得明显。当通过与其他拓扑异构酶Ⅱ催化抑制剂竞争使得依托泊苷相关的可逆复合物的形成减少时，细胞毒性就被减弱。

药代动力学

依托泊苷主要在肝脏中代谢为葡萄糖醛酸苷，约1/3的药物是以没有变化的母体分子形式通过肾脏排泄的，另外10%～20%以依托泊苷葡萄糖醛酸苷的形式通过肾脏排泄。由于肾清除率在高胆红素血症或肝转移酶存在时增加，当肝功能障碍时无需调整剂量。然而，依托泊苷的全身清除与肌酐清除率密切相关。在肾功能受损时依托泊苷必须减量，因此即使对轻微肾功能不全者也不应常规使用大剂量依托泊苷。

此外，在使用大剂量顺铂后立即使用大剂量依托泊苷应格外谨慎，因为急性顺铂的暴露可以使依托泊苷的全身清除减少约25%，从而使依托泊苷实际的AUC和毒性反应大大超过预期。相反大剂量卡铂暴露却可能不改变大剂量依托泊苷的代谢。依托泊苷蛋白结合率高，代谢呈双指数衰减，大剂量治疗的平均终末半衰期为4～8小时。即使大剂量应用（30～60mg/kg），所有可检测的药物在36～48小时后全部从血浆中消失。

尽管不同患者间药代动力学差异很大，然而依托泊苷的药代动力学的线性仍使其可以预测毒性，还可通过治疗药物水平检测控制具体的依托泊苷系统暴露。在剂量达到800mg/m2之前，血浆峰值浓度及AUC与治疗剂量是呈比例的。环孢素可降低依托泊苷清除从而增加其暴露。抑制肝脏P450 CYP3A4的药物（如伏立康唑）可降低依托泊苷的代谢而增加其血浆浓度。依托泊苷常见的副作用包括斑秃、腹泻／便秘、继发恶性肿瘤、心脏毒性、乏力等。大剂量依托泊苷的毒性反应可能与造血细胞移植预处理联合用药有关。即使作为单药应用，黏膜炎仍是大剂量依托泊苷的限制性毒性反应，这使得同时联合应用其他剂量限制性毒性同为胃肠道损伤的药物联合应用受到制约。