西地尼布作为一种重要的化学物质，在医药领域具有的应用，尤其是在抗癌方面。

简介：西地尼布(Cediranib，Ced，AZD2171)，是一种游离碱，是一种高效(IC₅₀ ＜ 1nmol/L)的三磷酸腺苷(Adenosine Triphosphate，ATP)竞争性重组VEGFＲ-2体外抑制剂。Ced的药物动力学(Pharma cokinetics，PK)在0．5～60mg的剂量范围内呈线性关系，在给药后1～8h内观察到最大血浆浓度(maximum plasma concen tration，Cmax) 。患者的终末半衰期通常为12～36h，平均终末半衰期为22h。虽然还没有确定Ced的绝对生物利用度，但其在这种线性PK下显示出良好的吸收度。体外研究发现，15～20mg的Ced已足够抑制VEGFR1、2、3的活性， 虽然会出现腹泻等不良反应，但程度较轻，且不会随用药时间延长而加重。在大鼠组织分布研究中用［14C］-Ced给药 后，放射性物质迅速广泛分布于大多数组织，但口服的Ced 通过新陈代谢可被广泛清除。

抗癌方面的应用：

1. 用于卵巢癌

西地尼布用于卵巢癌 一项开放性I期剂量爬坡试验考察了西地尼布与奥拉帕尼联合给药时的毒性及Ⅱ期临床的推荐剂量。试验的起始剂量为西地尼布片20 mg，每 日1次，奥拉帕尼胶囊100 mg，每日2次，共纳入28例患者(20例卵巢癌，8例乳腺癌)。剂量限制性毒性(DLT)出现在最高剂量组(西地尼布 30 mg，qd，奥拉帕尼400 mg，bid)。Ⅱ期临床的推荐剂量为西地尼布30 mg，qd，奥拉帕尼200 mg，bid，其中75%患者出现3级或以上不良反应，包括3级高血压(25%)和3级疲乏(18%)。18例评价的卵巢癌患者的总反应率(ORR)为44%，临床受益 率[>24周，ORR+疾病稳定率(SD)]为61%。

2. 用于实体瘤

一项单中心开放性I期临床试验评价了西地尼布的安全性和耐受性。A组共纳入36例实体瘤患者，每日口服给予西地尼布 0.5~60 mg；B组 36例患者或除去11例肝转移患者，每日口服给予西地尼布 20，30或45 mg。最常见的DLT是高血压(n=7)，出现在20 mg及以上剂量组。单次给药后，最大血浆药物浓度(Cmax)一般出现在给药后 1~8 h，中位时间为3 h，平均终末半衰期(t_{1 /2})为 22 h，表观清除率为2.52~61.0 L·h^-1。在多次给药后，Cmax一般出现在给药后1~6.4 h，中位时间为 2.1 h，在每天给药一次重复给药7 d后达到稳态血药浓度。

3. 用于胆道癌

一项多中心安慰剂对照的随机的Ⅱ期临床试验，旨在评价西地尼布对晚期胆道癌的PFS的影响。患者先给予顺铂+吉西他滨治疗8个周期， 再给予20 mg西地尼布或安慰剂直至疾病进展。 试验共纳入124例患者，西地尼布组中位PFS为 8.0个月，安慰剂组为7.4个月(P=0.72)，但西地尼布组出现3~4级毒性反应更多。

4. 用于肾细胞癌

一项单臂Ⅱ期临床试验评价了西地尼布对复发性或转移性肾细胞癌患者的疗效与耐受性。试验共纳入44例受试者，患者持续给予45 mg 西地尼布，其中PR为38%(15例)，疾病稳定率 46%(18例)，临床受益率85%，中位PFS为8.9个 月，中位OS为28.6个月，最常见的3级以上不良反应包括高血压、疲乏、手足综合征和腹泻。

5. 用于前列腺癌

一项I期临床试验评价了西地尼布对去势难治性前列腺癌的药动学和耐受性。试验共纳入 26例受试者，患者每日给予西地尼布剂量为1，2.5，5，10，30 mg。DLTs剂量为30 mg。药动学研究显示半衰期为27 h，在给药后2~8 h达到最大血药浓度，中位值为2 h。20 mg被确定为最大耐受剂量。

1.6  西地尼布用于宫颈癌

一项随机双盲安慰剂对照的Ⅱ期临床试验，评价了西地尼布(20 mg)对转移性或复发性宫颈癌的疗效。试验共纳入69例受试者，其中34例患者给予西地尼布，35例患者给予安慰剂，试验结果显示西地尼布治疗组PFS较长(分别为8.1个月和 6.7个月)，西地尼布治疗组不良反应发生率较高。

1.7  西地尼布用于结肠癌

一项I/Ⅱ期临床试验考察了西地尼布与 mFOLFOX6联合给药时的安全性、耐受性和药动学。受试者为未接受过治疗的转移性结肠癌(CRC) 日本患者。结果显示，6例受试者给予20 mg西地尼布+mFOLFOX6，7例受试者给予30 mg西地尼布+mFOLFOX6，在20 mg剂量组中，有1例受试者出现DLT(胆红素升高)；30 mg剂量组中未出现 DLT。报道的最常见的不良反应为腹泻、食欲降低、 外周神经病变、高血压和疲乏。20 mg剂量组中2 例受试者和30 mg剂量组中3例受试者在治疗过 程中出现严重不良反应。在这类受试者中，西地尼布的耐受性通常较好，西地尼布与氟尿嘧啶或 奥沙利铂之间无显著的药动学相互影响。早期试 验结果显示5/9可评价的患者达到了最好的PR。

参考文献：

[1]余芳舟,张国楠.西地尼布在复发性卵巢癌中的应用及研究进展[J].现代妇产科进展,2020,29(07):556-558+560.DOI:10.13283/j.cnki.xdfckjz.2020.07.015.

[2]金燕芬,沈威.西地尼布抗肿瘤作用的临床研究进展[J].中国现代应用药学,2017,34(01):143-146.DOI:10.13748/j.cnki.issn1007-7693.2017.01.033.