本文将探讨阿齐沙坦酯的合成方法，以期为提高合成效率、降低成本提供新的途径。

简介：阿齐沙坦酯（azilsartan medoxomil，TAK-491)，化学名为5- 甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基）甲基二乙氧基-1-{[2'- （5-氧代-4,5二氢-1,2,4-二唑-3基）联苯-4-基]甲基}-1H-苯并 咪唑-7-羧酸盐磷酸单钾盐（结构见图），是由日本武田公司开发的新一代选择性AT1亚型血管紧张素II受体拮抗剂，为阿齐沙坦（azilsartan）的前药，临床前和临床研究证实其有平稳持久 的抗高血压作用。2011年2月25日,美国FDA批准阿齐沙坦酯(商品名为Edarbi)用于治疗成人高血压。

合成：

1. 路线一

Stach 和 Kalam 等报道了以 1-[(2'-氰基联苯基-4-基)甲基]-2-乙

氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯 3 为起始原料的合成路线。首先原料 3 与盐酸羟胺发生肟化反应得 1-[(2'-(羟基脒基)[1,1-联苯基]-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯 4，4 再水解得 1-[(2-(羟基脒基)[1,1-联苯基]-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸 5，5 再与 4-(氯甲基)-5-乙基-[1,3]-二氧杂环戊烯-2-酮 6 反应得(5-甲基-2-氧-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基-2-乙氧基-1-(2-(羟基脒基))[1,1-联苯-4-基甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯 7，7 再与与 N,N’-羰基二咪唑反应得阿齐沙坦酯 1，最后与 2-乙基己酸钾成盐得阿齐沙坦酯钾盐 2。

2. 路线二

Naka 和 Rádl 等报道了以化合物 3 为起始原料的合成路线。首先原料 3 与盐酸羟胺反应得到中间体 4，4 再与氯甲酸乙酯反应得中间体 8，8 在二甲苯中回流反应得中间体 9，9 再水解得中间体 10，10 再与 4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮 11 反应得到阿齐沙坦酯 1，1 最后 2-乙基己酸钾反应得到阿齐沙坦酯钾盐 2。

3. 路线三

Garaga等报道了以化合物3为起始原料的合成路线。首先，原料3与盐酸羟胺反应生成中间体4，随后4与三苯基氯甲烷反应生成中间体12，12经水解得到中间体13，13与原料11反应生成中间体14。接着，在三氟乙酸的作用下脱除保护基，得到中间体7，7与N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯反应形成阿齐沙坦酯1。最后，阿齐沙坦酯1与2-乙基己酸钾盐化得到阿齐沙坦酯钾盐2。

4. 路线四

Rádl 等报道了一种以碳酸二甲酯为关环试剂形成氧杂二噁唑的方法。该路线以化合物 3 为起始原料，首先与羟胺水溶液反应得中间体 4，4 与碳酸二甲酯反应得中间体 9，9 水解得中间体 10，10 与原料 11 反应得到阿齐沙坦酯 1。

5. 路线五

叶天健报道了另一种合成阿齐沙坦酯的方法，该方法以化合物 3为起始原料，首先水解得中间体 15，15 与原料 6 反应得中间体 16，16 与盐酸羟胺反应得中间体 7，最后 7 与羰基二咪唑反应得产物阿齐沙坦酯 1。

参考文献：

[1]叶茂林. 阿齐沙坦酯和阳离子表面活性剂的合成[D]. 湖南师范大学, 2017. DOI:10.27137/d.cnki.ghusu.2017.000153.

[2]张亚安,傅志贤,张征林. 抗高血压新药选择性AT_1亚型血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂——阿齐沙坦酯 [J]. 药学与临床研究, 2011, 19 (03): 262-264. DOI:10.13664/j.cnki.pcr.2011.03.025.