本研究旨在探讨如何合成并应用4-氨基-1-苄基哌啶的方法，希望通过这项研究为相关领域的合成化学和应用研究提供新的思路和实验支持。

简述：4-氨基-1-苄基哌啶，英文名称：4-Amino-1-benzylpiperidine，CAS：50541-93-0，分子式：C12H18N2。4-氨基-1-苄基哌啶用于制备 4-取代香豆素，作为新型乙酰胆碱酯酶抑制剂，用于阿尔茨海默病的治疗和各种治疗方法。也用于合成烟酰胺衍生物作为抗血管生成剂。

1. 合成：

(1)N-苄基-4-甲酸乙酯哌啶(3)的合成

在三口瓶中加入 2 20 g(127 mmol),碳酸氢钠11g，DMF60ml搅拌 30mn后滴加溴苄22g(129 mmol)的 DMF(40 mL)溶液,滴毕,于室温反应 7h(GC监测)。加水 100 mL,用氯仿(3X100mL)萃取,合并萃取液，用饱和食盐水(500 mL)洗涤,无水硫酸镁干燥.减压浓缩得红色液体N-苄基-4-甲酸乙酯哌啶(3) 31.6g收率 99%。

(2) N-苄基-4-甲酰肼哌啶 (4)的合成

在三口瓶中加入 N-苄基-4-甲酸乙酯哌啶(3)40 g(162 mmol),水合肼120 mL(2.4mol),搅拌下回流反应3h。自然冷却至室温后置冰柜中冷冻 30 min,有大量白色固体析出,抽滤。滤饼用正已烷淋洗两次,抽干得白色固体N-苄基-4-甲酰肼哌啶 (4) 215g，收率81%。

（3）4-氨基-1-苄基哌啶（5）的合成

在三口瓶中加入 N-苄基-4-甲酰肼哌啶 (4) 50 g(215 mmol)，10%盐酸 80 mL，冰盐浴冷却,分批加入亚硝酸钠 16 g(控制温度在 0℃~5℃)保温反应 3 h，于室温反应 1h，回流反应 1h，冷却至室温,用 40%氢氧化钠溶液调至 pH10，用氯仿(3X10 mL)萃取,合并萃取液,用水洗涤,无水硫酸镁干燥,减压浓缩得黄色液体 4-氨基-1-苄基哌啶（5） 20.5g，收率 50%。

应用：合成4- (4-吗啉)哌啶盐酸盐

4- (4-吗啉)哌啶盐酸盐(1)作为一种重要的医药中间体,被广泛应用于新药研发。合成具体步骤如下：

(1) N-苄基-4- (4-吗啉)哌啶 (6)的合成

在三口瓶中加入4-氨基-1-苄基哌啶（5）20 g(92 mmol),碳酸钾 32g，DMF100mL，搅拌下于 50℃，滴加2，2-二溴二乙醚 26 g滴毕,于 80℃反应 10 h，减压蒸除溶剂,残余物用氯仿(300 mL)溶解,水洗至中性,无水硫酸镁干燥,减压浓缩得黄色液体 N-苄基-4- (4-吗啉)哌啶 (6) 18 3g，收率81%。

(2)N-苄基-4- (4-吗啉)哌啶盐酸盐(7)的合成

在三口瓶中加入N-苄基-4- (4-吗啉)哌啶 (6) 50 g(192 mmol)的甲醇500 mL)溶液,搅拌下于室温通入氯化氢气体至饱和(约 15 mim),有大量白色固体析出后再反应30 min。抽滤,滤饼用氯仿(500 mL)淋洗,抽干,在真空烘箱中于 50℃烘干 5h,得白色固体 757g,收率 90%。

(3)4- (4-吗啉)哌啶盐酸盐(1)合成

在 2L的高压反应釜中依次加入 N-苄基-4-(4-吗啉)哌啶盐酸盐(7) 100 g(300mmol),水400 mL，甲醇 800 mL和10% Pd/C 10g，密封体系,用氢气置换空气三次，压强 0.6MPa于 70℃反应至体系不再吸氢为止(10 h~12 h)。在室温常压下过滤,滤液减压浓缩至干用甲醇重结晶得白色固体 1 62g 收率85.1%,纯度99%(HPLC)，mp：96℃。

参考文献：

[1]任莺歌,钱晓波,沈宁等.4-(4-吗啉)哌啶盐酸盐的合成[J].合成化学,2010,18(03):400-401+404.DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.2010.03.033