本文将探讨如何合成2-异丙基-4-甲基噻唑的方法，使读者将能够更全面地了解该化合物的制备过程。

背景：2-异丙基-4-甲基噻唑是一种噻唑类香料。它具有热带水果和蔬菜青香、带有壤香、根香和坚果香，是调制桃子、杏子、番茄、水果、热带水果、肉、咖啡等风味的食用香精。2-异丙基-4-甲基噻唑也可以作为医药原料或者医药中间体。

目前对于2-异丙基-4-甲基噻唑的合成研究报道比较少，现行的合成方法为：由异丁酸在常压下与氨气反应，蒸馏得到异丁酰胺，然后由异丁酰胺与五硫化二磷进行反应制得硫代异丁酰胺，硫代异丁酰胺与氯丙酮反应，通过滴加，回流，加稀酸，回流，蒸馏，降温，中和，水蒸馏，静置分层，得到2-异丙基-4-甲基噻唑，其合成路线如下所示：

该生产工艺存在以下问题：（1）氨化反应操作在常压下进行，导致大量氨气逸出，既浪费原料，又造成环境污染。此外，氨化反应结束后，需要对反应体系中的氨进行水解和中和处理，这既浪费原料，又增加了操作难度。（2）现有的2-异丙基-4-甲基噻唑生产工艺中，后处理工艺设计不合理，导致产物成分复杂，产品纯度较低，从而影响产品的香气品质。

合成优化：

首先，在反应釜中加入异丁酸，加热至通氨温度，然后通入氨气以控制釜内压力和反应温度；继续保持压力进行反应，停止通入氨气，使反应自然进行。反应结束后降温，并将釜内残余氨气引入水喷淋吸收塔进行吸收。随后，通过常压蒸馏处理釜内反应液，弃去沸点之前的馏分，并循环利用，重复通入氨气；接着，在反应釜中加入溶剂二氧六环、异丁胺，搅拌溶解，分批加入五硫化二磷，密闭反应釜，加热回流，滴加氯丙酮，滴毕回流反应后加入稀酸，继续回流，脱除溶剂，降温、中和、水蒸馏，静置分层，减压精馏得到2-异丙基-4-甲基噻唑精品。这种方法得到的产品香气品质大大提高，降低了生产成本，节约了能耗，并简化了制备方法。

（1）异丁酰胺的合成

100L搪瓷反应釜，配氨气导入管(与氨气自控系统连接)，压力自动控制系统，温度检测连锁控制系统。反应釜中加入异丁酸47.8kg,开动搅拌，加热至50℃，然后通入氨气，设定釜内压力自动控制在0.025～0.035MPa，20～30分钟，反应放热明显，控制反应温度在60±5℃，温度高于65℃时自动切断进料系统(必要时也可人工控制通水降温)，约6小时通气完毕，接着继续保压0.02～0 .03MPa下反应30分钟。然后降温至30℃～40℃，把反应釜内残余氨气引入水喷淋吸收塔吸收，釜内剩余反应液，常压蒸馏，沸点100℃之前的馏分弃掉，100℃～216℃的循环利用，重复通氨；216℃～220℃的为异丁酰胺,共收28.7kg。

（2）2-异丙基-4-甲基噻唑的合成 ：

100L搪瓷反应釜配温度计、滴加、回流、蒸馏装置。向反应釜加入二氧六环32kg，异丁酰胺18kg,控温≤45℃，分5批次慢慢加入五硫化二磷46kg，放热明显，必要时可通循环水降温。加毕，加热回流反应1小时后，控温90℃～100℃，滴加氯丙酮14.4kg，以回流控制滴速，约4小时滴毕，接着回流反应1小时，降温至50℃以下，加入2.9kg盐酸与40kg水的混合液，回流反应1小时后，改回流为蒸馏，蒸出二氧六环24～28kg。然后通水降温至40℃以下，用30％的碱液中和至pH=8～10，中和后进行水蒸汽蒸馏，蒸出物静置分层，上层为有机相，下层水相用甲基叔丁醚10kgⅩ 2 萃取，合并有机相常压脱除甲基叔丁醚至90℃，降温，底液即为粗品，约18.9kg，含量约92.5％，减压精馏收集，产品约15.7kg，含量99.7％.

参考文献：

[1] 黄淑芳,古锟山,钟姗娣,等. 2-异丙基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成工艺研究[J]. 精细化工中间体,2019,49(1):10-12,22.

[2] 中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会. 食品安全国家标准 食品添加剂 2-异丙基-4-甲基噻唑:GB 29973-2013[S]. 2013.

[3] 滕州市天水生物科技有限公司. 一种2-异丙基-4-甲基噻唑的制备方法:CN202310029984.5[P]. 2023-04-18.