这篇文章旨在探讨使用4,6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2,2’-二吡啶合成波生坦的方法。我们将深入研究该合成路线，以期为相关化合物的高效制备提供可行的解决方案。

背景：4,6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2,2’-二吡啶是合成波生坦的关键中间体。波生坦是由瑞士霍夫曼-罗氏有限公司研制开发的内皮素受体阻断剂。

应用：

1. 方法一：

（1）N-[6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)[2,2’-二吡啶]-4-基]-4-(1,1-二甲基乙基)-苯磺酰胺(12)的合成

将0.8克（20毫摩尔）氢氧化钠溶解于2毫升蒸馏水中，配制成浓度为9.7mol/L的氢氧化钠溶液，然后加入4.2克（20毫摩尔）对叔丁基苯磺酰胺（11），并进行溶解。随后进行减压蒸馏以除去溶剂，得到对叔丁基苯磺酰胺钠盐。接着将对叔丁基苯磺酰胺钠盐与3.5克（10毫摩尔）4,6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2,2’-二吡啶（10）加入到30毫升DMF中，并在40～50℃条件下升温至90℃，反应3小时。随后进行减压蒸馏以除去溶剂，加入20毫升蒸馏水，用0.5mol/L盐酸调节pH值为3.0～4.0，然后进行过滤和氯仿重结晶，最后进行减压干燥，得到5.84克白色固体，收率为92.7%。

（2）N-[6-[2-(1,1-二甲基乙氧基)乙氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)[2,2’-二吡啶]-4-基]-4-(1,1-二甲基乙基)-苯磺酰胺(14)的合成

将N-[6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)[2,2’-二吡啶]-4-基]-4-(1,1-二甲基乙基)-苯磺酰胺(12)5.26 g(10 mmol)悬浮于150 mL 甲苯中,室温下加入0.8 g(20 mmol)氢氧化钠和5.3 mL(40 mmol)乙二醇单叔丁基醚(13),于55 ℃反应8 h。冷却至室温,加入0.5 mol·L-1盐酸调pH值为3.0～4. 0,有机层用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,得黄色油状物5.81 g,未经重结晶纯化,直接进行下步反应,粗产物收率95.4%。

（3）4-(1,1-二甲基乙基)-N-[6-[2-(甲酰氧基)乙氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)[2,2’-二吡啶]-4-基]-苯磺酰胺(15)的合成

将N-[6-[2-(1,1-二甲基乙氧基)乙氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)[2,2’-二吡啶]-4-基]-4-(1,1-二甲基乙基)-苯磺酰胺(14)5.81 g(9.5 mmol)溶解于25 mL的甲酸中,于85 ℃反应4 h。减压蒸馏除去甲酸,无水乙醇重结晶,减压干燥,得到白色固体5.27 g,收率95.1%。mp 138.5～140.0 ℃。

（4）4-(1 ,1-二甲基乙基)-N-[6-(2-羟乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)[2,2’-二吡啶]-4-基]-苯磺酰胺(1)的合成

将4-(1,1-二甲基乙基)-N-[6-[2-(甲酰氧基)乙氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)[2,2’-二吡啶]-4-基]-苯磺酰胺(15)5.27 g(9.1 mmol)溶解于40 mL乙醇中,加入2 mol·L-1的氢氧化钠溶液12 mL,于25 ℃反应1 h。减压蒸馏除去溶剂,残留物溶解于15 mL水中,0.5 mol·L-1盐酸调节pH值为7.0～8.0,滤出固体,无水乙醇重结晶,得到白色固体4.94,收率98.6%。mp 158.5～160.0 ℃。

2. 方法二：

(1)3的合成

在三颈瓶中加入甲苯800 mL，搅拌下依次加入叔丁基苯磺酰胺100.0 g(0.47 mol)和无水碳酸钾150.0 g(1.09 mol)，回流反应2 h～3 h。加入四丁基溴化铵5 g(15.5 mmol)，搅拌10 min;分批(每隔1 h加一次，3×33 g)加入4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2'-双嘧啶（2） 99.1 g(285 mmol)，加毕，回流反应6 h～8 h［TLC检测，展开剂:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=1∶2］。减压回收甲苯，残余物搅拌下加水400 mL，滴加36%盐 酸300 mL，滴毕，于5℃～10℃析晶2 h。过滤，滤饼用水(2×200 mL)洗涤，于50℃干燥得白色固体3 146 g，产率90.56%，m.p.231.5℃～ 232.7℃;

(2)1的合成

在配备有分水装置的干燥反应瓶中加入二甲苯260 mL，搅拌下依次加入氢氧化钠40.9 g (1.02 mol)和乙二醇812 g(13.1mol)，回流脱水 (分水45 mL)约2 h。降温至90℃，加入3 140.0 g(0.25 mol)，反应3.5 h～4.0 h;降温至70℃，搅拌下依次加入水90 mL和盐酸110 mL，反应1 h。加水300 mL，于5℃～10℃反应1 h。过滤，滤饼用少量水淋洗，于60℃干燥得淡黄色粉末1 123.1 g，产率89.9%，纯度99.6%。

参考文献：

[1]张明光,夏正君,林送等. 波生坦的合成工艺改进 [J]. 合成化学, 2014, 22 (02): 265-267+271. DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.2014.02.036

[2]杨宁,董俊军,刘克良. 内皮素受体阻断剂波生坦的合成 [J]. 中国药物化学杂志, 2005, (04): 230-233+5.