合成2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺是合成化学中的重要课题。本文旨在探讨经典的四种方法来合成2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺，以满足其在医药领域中的应用需求。

背景：2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺是合成达沙替尼的重要中间体。达沙替尼是一种口服广谱的第2代络氨酸激酶抑制剂，其化学名为N-(2-氯-6-甲基苯基)- 2-[[6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4- 基]氨基]-1,3-噻唑-5-甲酰胺，由百时美施贵宝公司研发，商品名为Sprycel。达沙替尼可治疗慢性髓细胞性白血病以及甲磺酸伊马替尼耐药或不耐受的慢性白血病，其作用靶点为激酶BCR-ABL、SRC家族、C Kit和PDGF-B。

合成：

1. 方法一：以2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯为原料采用氯甲酸苄酯进行氨基保护得到2-CBZ-氨基噻唑-5-甲酸乙酯，2-CBZ-氨基噻唑-5-甲酸乙酯脱羧基保护得到2-CBZ-氨基噻唑-5-甲酸；2-CBZ-氨基噻唑-5-甲酸加入甲基磺酰氯活化羧基，然后加入2-氯-6-甲基苯胺酰胺化得到2-CBZ-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）噻唑-5-甲酰胺，2-CBZ-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）噻唑-5-甲酰胺以三氯化铝-苯甲醚脱除CBZ保护得到产物2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）噻唑-5-甲酰胺。

2. 方法二：（1）由三氯乙酰氯与乙烯基乙醚经亲核取代、水解反应一锅法合成3-乙氧基丙烯酸；（2）)由3-乙氧基丙烯酸经酰氯化、酰胺化反应一锅法合成N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺；（3）N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺与NBS和硫脲反应得到2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺。

3. 方法三：2-氨基-5-甲基噻唑乙酯（2）在4-二甲氨基吡啶为缚酸剂条件下，与二碳酸叔丁酯发生氨基 Boc保护反应，反应需要无水操作，碱的种类与投 料比会影响产率，经过条件优化，生成2-（N-2- 叔丁氧羰基氨基）-5-噻唑-甲酸乙酯（3）。用氢氧化钠溶液水解3，所得产物4在氮气保护下，与草酰氯或二氯化磷酸苯酯发生羧基酰化反应生成酰氯，增加反应物活性。其中草酰氯反应条件温和，反应溶剂无水，在0℃与2-氯-6-甲基苯胺（5）发生缩合反应，生成[5-[（2-氯-6-甲基苯基氨基）羰基]-2-噻唑基]-氨基-2，2-二甲基乙酯（6），收率较高，为88.3%～93%。在Boc基团脱除条件下，采用三氟乙酸作为试剂，生成中间体2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺，反应在30℃下进行，时间较长。也有采用室温条件，反应时间则明显缩短。

3. 方法四：使用3-乙氧基丙烯酰氯（8）作为原料。将3-乙氧基丙烯酰氯（8）与2-氯-6-甲基苯胺（9）进行氨基酰化反应，生成2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑-甲酰胺（10）。该反应中，三乙胺或者吡啶可作为缚酸剂，无水溶剂下反应，收率为79.84％。产物10与N-溴代琥珀酰亚胺、硫脲进行合环反应，生成噻唑环。在该反应中，N-溴代琥珀酰亚胺可能与10发生亲电加成，随后再与硫脲合环，最终得到2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺。在加入N-溴代琥珀酰亚胺时，反应温度控制在-10℃～5℃，可获得较高的反应收率，为94.6％，但操作难度较大。

参考文献：

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