浅蓝霉素（CRMs）是一系列含有独特二联吡啶环结构的化合物，主要由海洋放线菌Actinoalloteichus cyanogriseus WH1-2216-6产生，具有抗菌和抗肿瘤等生物活性，其中浅蓝霉素A（CRM A）具有良好的免疫抑制活性，其免疫抑制活性10倍优于临床药物环孢霉素A。因此，CRM A正被美国的Nostrum制药公司作为新型免疫抑制剂的药物先导进行临床研发。

用途

浅蓝霉素家族是一类十分具有潜力的药物候选物，特别是作为新型的免疫抑制剂正在进行成药性评价。

生物合成

阐明CRM A的生物合成途径是将组合生物合成技术应用于CRM A结构改造和产量优化的前提。因此，研究人员首先从海洋放线菌A. cyanogriseus WH1-2216-6中克隆和鉴定了CRM A的生物合成基因簇，阐明了CRM A中二联吡啶环的骨架结构起源于杂合的聚酮合酶/非核糖体肽合成酶（PKS/NRPS）途径，并发现了一种独特的生物合成策略：通过添加一种冗余的氨基酸来保护生物合成中间体，以形成正确的二联吡啶环的骨架结构，随后通过氨基水解酶切除保护基团（L-亮氨酸），确保生物合成途径往下游进行（Org Lett, 2012, 14, 2666-2669; "Hot off the press" in Nat Prod Rep, 2012, 29, 829-833）。紧接着，研究人员阐明了CRM A生物合成中的CrmG催化的氨基转移过程（ACS Chem Biol, 2016, 11, 943-952）、二元组分单加氧酶CrmH催化的肟基形成机制（J Am Chem Soc, 2013, 135, 18750-18753; "Hot off the press" in Nat Prod Rep, 2014, 31, 414-418）和CrmM催化的甲基化过程（Org lett, 2014, 16，4264-4267），从而完整解析了CRM A生物合成的后修饰过程。

图1.浅蓝霉素A（CRM A 1）的生物合成基因簇及其生物合成途径