背景及概述

抗体药物偶联物(antibodydrugconjugate，ADC)将单克隆抗体或者抗体片段通过稳定的化学接头化合物与具有生物活性的细胞毒性药物相连，充分利用了抗体对正常细胞和肿瘤细胞表面抗原结合的特异性和细胞毒性药物的高效性，同时又避免了前者疗效偏低和后者毒副作用过大等缺陷。这也就意味着，与以往传统的化疗药物相比，抗体药物偶联物能精准地结合肿瘤细胞并降低将对正常细胞的影响。5,8,11,14,17,20,23,26-八氧杂-2-氮杂二十九碳二酸 1-(9H-芴-9-基甲基)酯化学式Fmoc-NH-PEG8-CH2CH2COOH ，是一种可降解的 ADC linker，用于抗体药物偶联物 (ADC) 合成。对ADC类似物的开发具有重要意义。

制备

参考文献[1]提供了一种5,8,11,14,17,20,23,26-八氧杂-2-氮杂二十九碳二酸 1-(9H-芴-9-基甲基)酯的制备工艺。

图1 5,8,11,14,17,20,23,26-八氧杂-2-氮杂二十九碳二酸 1-(9H-芴-9-基甲基)酯的合成反应式

实验操作：

将氯甲酸-9-芴基甲酯(98.5mg，0.415mmol)溶于10mL二氯甲烷，加入2-(7-氧化并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(190mg，0.500mmol)和N，N-二异丙乙胺(162mg，1.253mmol)，氩气置换三次，加入粗品29-氨基-3,6,9,12,15,18,21,24,27-九氧杂二十九-1-酸叔丁酯(220mg，0.417mmol)，室温搅拌反应1 小时。加入 15mL水，用二氯甲烷(8mLx3)取，合并有机相。有机相用饱和氯化钠溶涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到5,8,11,14,17,20,23,26,29-九氧杂-2-氮杂三十一-31-酸叔丁酯-1-(9H-芴-9-基甲基)酯(122mg，产率：39.2%)。

将5,8,11,14,17,20,23,26,29-九氧杂-2-氮杂三十一-31-酸叔丁酯-1-(9H-芴-9-基甲基)酯(122mg，0.163mmol)溶于0.8mL 二氯甲烷中，加入0.4mL三氟乙酸室温搅拌反应1小时。加入15mL 二氯甲烷稀释，减压浓缩；加入10mL 正已烷减压浓缩，重复两次；再加入10mL甲苯减压浓缩；用10mL正已烷：乙醚=5：1的混合溶剂打浆三次，至pH接近7，浓缩，油泵抽干，得到标题产物5,8,11,14,17,20,23,26-八氧杂-2-氮杂二十九碳二酸 1-(9H-芴-9-基甲基)酯17g(98mg，产率：86.8%)。

参考文献

[1]WO2021190602A1 - 一种抗体药物偶联物的制备方法