介绍

(R,E)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸是合成LCZ696关键中间体。

图一 (R,E)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸

合成

以往合成的缺点

1）以钌化合物为催化剂促进的不对称氢化还原：

以（R, E）-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊酸为起始物料，经过不对称氢化得到目标产物。该路线的缺点是还原过程中需要用到价格昂贵且不可回收的催化剂二碘代（对-伞花烃）钌（II）二聚体及配体SL-M004-1，该方法对氧极其敏感，需要对溶剂进行脱气处理，并且反应过程中需要严格无氧，反应条件较苛刻，无论成本还是反应条件，均非常不适合大生产。

2）以Pd/C或Pt/C为催化剂促进的氢化还原：

以（4R）-5-[1,1'-联苯]-4-基-4-[[叔丁氧羰基]氨基]-2-甲基-2-戊烯酸乙酯作为起始物料，经过Pd/C催化氢化，得到目标化合物的消旋体，再经过柱层析得到（2R, 4S）-4-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基丁酸乙酯，水解获得目标产物。该路线的缺点是产品纯化过程中需要柱层析，操作繁琐，收率低，产能小，不利于工业化生产。

新合成方法

将乙酸异丙酯（750mL）、氢氧化锂（10.6g，0.44mol）配成的750mL水溶液、化合物ii（150g，0.37mol）、碱性蛋白酶（9g）与10% Pd/C（1.3g）依次置于2000mL高压釜中，氮气置换3次，充氢气至0.8MPa，升温至35℃，反应15h。降温，过滤除掉Pd/C与碱性蛋白酶，分液，水相转移至1000mL三口瓶中，搅拌条件下滴加乙酸，析出白色固体(R,E)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸，过滤，烘干，得108.3g，收率76.3%，化学纯度99.8%，光学纯度99.3%[1].

图二 (R,E)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸的合成

参考文献

[1]刘庆春,孙建,陈会来,等. 一种LCZ696关键中间体的制备方法[P]. 山东省：CN201610699853.8,2020-11-03.