背景及概述

2000年4月，美国FDA批准了一种名为利奈唑胺的新型抗菌药物上市，这是噁唑烷酮类药物中首个上市的全新结构抗菌药。利奈唑胺主要用于治疗肺炎、皮肤和皮肤组织感染以及耐万古霉素粪肠球菌感染。而3-氟-4-吗啉基苯胺是合成利奈唑胺的重要中间体。它的英文名称是3-FLUORO-4-MORPHOLIN-4-YL-PHENYLAMINE，CAS号为93246-53-8，分子式为C10H13FN2O，分子量为196.22。

制备

根据文献报道[1]，3，4-二氟硝基苯和吗啉是合成3-氟-4-吗啉基苯胺的原料。首先进行取代反应，然后采用六水合氯化铁催化水合肼还原，最后得到目标产物。与以往的合成方法相比，本文采用了新的还原方法，即六水合氯化铁催化水合肼还原。这种方法不仅转化率高，而且处理简便，反应时间也较短，非常适合工业化大生产的要求。3-氟-4-(4-吗啉基)-苯胺的合成反应式如下图所示：

图1 3-氟-4-(4-吗啉基)-苯胺的合成路线图

实验操作：

合成3-氟-4-吗啉基硝基苯的步骤如下：

1. 在三口瓶中加入26.0 ml吗啉(297.2 mmol)、51.0 ml N，N-二异丙基乙胺(293.0 mmol)和150 ml乙酸乙酯。

2. 滴加30 ml 3，4-二氟硝基苯(271.0 mmol)，并在室温下搅拌过夜。

3. 加入100 ml二氯甲烷、400 ml乙酸乙酯和200 ml水。

4. 分离有机相，干燥，蒸干得到黄色固体57.5 g，收率为94%，熔点为110℃～113℃。

利用六水合氯化铁催化水合肼还原合成3-氟-4-吗啉基苯胺的步骤如下：

1. 将45 g 3-氟-4-吗啉基硝基苯(183 mmol)溶于500 ml THF中并搅拌至溶解，加入5 g活性炭和25 g六水合氯化铁(92 mmol)。

2. 滴入58 ml 80%水合肼，搅拌反应50分钟，然后回流。

3. 过滤，浓缩滤液，加入1000 ml水，加盐酸至pH=2。

4. 加入400 ml乙酸乙酯，分离水相，用乙酸乙酯(200 ml × 3)洗涤。

5. 加入氢氧化钠至pH=10，析出固体，用乙酸乙酯(300 ml × 3)提取，干燥，蒸干得到浅白色固体33.82 g，收率为86.66%。

参考文献

[1] 孟庆国，金洁，刘浚．利奈唑酮的合成．中国新药杂志，2002，11(5):378-380