尼达尼布常用于治疗特发性肺纤维化，因此合成尼达尼布是一项重要的化学合成研究。

简介：尼达尼布是一种多重酪氨酸激酶受体抑制剂，美国食品药品监督局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）分别于2014年10月和2015年1月批准将其用于治疗特发性肺纤维化（IPF）的治疗，从而使其成为全球范围内首个特异性治疗IPF的药物， 尼达尼布特异性抑制多种酪氨酸激酶受体和非酪氨酸激酶受体，包括血小板衍生的生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、血管内皮生长因子受体（VEGFR）和FMS样酪氨酸激酶3受体（FLT3）。其结构式如下：

合成：

1. 路线一

以中间体（E）-1-乙酰基-3-甲氧基-苯基-甲烯基-2-氧-2，3-二氢-1H吲哚-6-甲酸甲酯（或（E）-1-氯乙酰基-3-甲氧基苯基亚甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯）为原料，脱去 N-乙酰基后与另一中间体N-（4-氨基苯基）-N-甲基-2-（4-甲基哌嗪-1-基）乙酰胺化合物（3）拼合制备得尼达尼布，反应总收率为52.34%。

2. 路线二

中间体（E）-1-乙酰基-3-（乙氧基-苯基-甲烯基）-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯（4）或（E）-1-乙酰基-3-甲氧基-苯基-甲烯 基-2-氧代-2，3-二氢-1H吲哚-6-羧酸甲酯与化合物（3）直接发生反应，无需进行N-乙酰基的脱除步骤，最终得到尼达尼布，反应收率达75.14%。这一合成方法操作简便，节省合成时间且产率较高，具有潜在的应用前景。

杨怡等对合成路线二进行了工艺改进，以2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯、原苯甲酸三乙酯和醋酐为起始原料反应得到关键中间体：（E）-1-乙酰基-3-（乙氧基-苯基-甲烯基）-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯（4），再与另一起始原料N-（4-氨基苯基）-N-甲基-2-（4-甲基哌嗪-1-基）乙酰胺（3）缩合得尼达尼布，纯度99.8%，总收率62.7%。具体步骤如下：

（1）（E）-1-乙酰基-3-（乙氧基-苯基-甲烯基）-2- 氧-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯化合物（4）的合成

在1 L的圆底烧瓶中加入2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯化合物（6）（124 g，0.34 mol）和醋酐（90 g，0.34 mol），搅拌升温至110℃，保温1 h；降温至76℃，加入283 mL（1.26 mol）原苯甲酸三乙酯，保温搅拌8 h；关闭加热，减压蒸馏除去过量醋酐，析出大量红棕色固体，待残留物冷却到常温加入1.6 L甲基叔丁基醚室温（30℃）打浆1 h，过滤后再以1 L甲基叔丁基醚重复打浆一次，充分抽干，80℃鼓风干燥4 h得红褐色固体化合物（4）（139.5 g，72.4%）。纯度为96%。

（2）（3Z）-［1-［4-［N-甲基-N-［2-（4-甲基-1-哌 嗪基)乙酰基］氨基］苯胺基］-1-苯亚基］-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸甲酯，尼达尼布化合物（1）的合成

化合物（4）（124 g，0.34 mol）、化合物（3）（90 g，0.34 mol）与1.8 L甲醇混合，氮气保护下，搅拌升温至 65℃回流，1.5~2 h后反应液溶变澄清，继续搅拌9~ 10h，取样液进行TLC，未观察到化合物（4），稍冷向反应体系加入22 g 25%氨水（质量百分数），继续升温至 65℃回流搅拌2 h，有明显黄色颗粒固体析出，每2 h 取样进行HPLC，检测至化合物（2）残留小于0.1%；反应结束调慢搅拌转速冷却至室温（15~20℃），过滤，1.2 L水洗涤滤饼，充分抽干得暗黄色粉末固体，60℃鼓风干燥得暗棕黄色粉末晶体化合物（1）（170.5 g，89.0%）。纯度为99.8%。

参考文献：

[1]秦玉玲. 尼达尼布固体分散体的制备及其体内外评价[D]. 华中科技大学, 2022. DOI:10.27157/d.cnki.ghzku.2022.006718.

[2]杨怡,刘巧云,赵金亮等. 尼达尼布的合成工艺改进 [J]. 江苏科技信息, 2019, 36 (26): 63-66.