2-氨基-5-溴-3-羟基吡啶是一种重要的合成中间体，其合成与应用在化学合成领域具有广泛的研究价值。

背景：劳拉替尼（Lorlatinib），是第三代ALK（间变性淋巴瘤激酶）抑制剂。2017年4月27日，辉瑞公司宣布Lorlatinib获得FDA授予“突破性药物”的称号，可用于二线治疗ALK阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的患者。

所有报道劳拉替尼合成方法的公开文献中，2-氨基-5-溴-3-羟基吡啶都作为劳拉替尼重要中间体之一

1. 应用：合成劳拉替尼

（1）方法一：

如图所示，化合物1（以2-氨基-5-溴-3-羟基吡啶为中间体）和2通过Suzuki-Miyaura偶联得到化合物3，再通过酯的水解得到羧酸4，然后脱Boc保护得到化合物5，最后通过形成分子内酰胺键，形成了大环化合物，即Lorlatinib。

（2）方法二：

如图所示，化合物6（5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1（3H）-酮）与吡唑化合物7通过酰胺化得到化合物8，再与氨基保护、羟基活化的化合物92-氨基-5-溴-3-羟基吡啶的衍生物），经过几个步骤得到大环化合物Lorlatinib。其中化合物9本质就是2-氨基-5-溴-3-羟基吡啶进行了氨基和羟基的基团保护。

2. 合成

以2-氨基-3-羟基吡啶为起始原料，通过关环、溴代、水解等3步反应，最终合成2-氨基-5-溴-3-羟基吡啶，其中关环步骤将双三氯甲基碳酸酯（BTC）和N,N’-羰基二咪唑（CDI）组合使用；溴代步骤采用2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮作为光引发剂，采用液溴作为溴化剂，该方法环保、经济。具体步骤如下：

（1）3H-噁唑[4,5-b]吡啶-2-酮的合成

将2-氨基-3-羟基吡啶（4.0g，36.3mmol）溶解于THF（120 mL），待其完全溶解，搅拌一段时间后加入CDI（8.8g，54.3mmol），CDI固体逐渐溶解，溶液呈黄棕色澄清状，室温下搅拌1.5小时，冰浴条件下分批加入BTC（6.5g，21.9mmol），加毕，升温至回流，反应1小时，待反应结束，过滤，用水洗涤滤饼，烘干得到淡黄色粉末3H-噁唑[4,5-b]吡啶-2-酮4.75g，产率96.1%，该粗产品可以不经过纯化直接用于下一步溴代反应中。中间体结构鉴定需要，采用柱色谱进一步分离纯化。

（2）6-溴-3H-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的合成

将前述关环步骤得到的噁唑[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮粗产品（2.50g，18.35 mmol）、30mL无水N,N-二甲基甲酰胺（DMF），依次加入到石英玻璃三颈瓶中，然后再加入25 mg光引发剂2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮，采用具有标准灯罩的23瓦紫外灯照射反应瓶，控制反应液温度在0-5℃，缓慢滴加含液溴（2.94g，18.35 mmol）的DMF溶液，滴加完后，反应液在0-5℃下，继续光照反应1.5小时；薄层色谱监测反应进行完全后，将反应液倒入一定量的冰水混合物中，搅拌，过滤，用水洗涤滤饼，烘干得到黄色固体6-溴-3H-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-酮粗产品3.93g，光催化溴代单步反应粗产品摩尔收率86.4%，液相色谱相对含量93.7%。该粗产品可以不经过纯化直接用于下一步水解反应中。中间体结构鉴定需要，采用柱色谱进一步分离纯化，

（3）2-氨基-5-溴-3-羟基吡啶的合成

根据上述光催化溴代反应方法制备的6-溴-3H-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-酮中间体（5.0克，23.3毫摩尔）加入三口瓶中，然后加入40毫升质量百分比浓度为10%的氢氧化钠水溶液。升温至回流条件，进行反应14小时。通过薄层色谱监测反应过程，直到6-溴-3H-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-酮完全转化。冷却至室温后，滴加5%稀盐酸调节溶液的pH值至6-7，进行乙酸乙酯萃取三次，收集有机层。将有机层与无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩，得到灰棕色固体2-氨基-5-溴-3-羟基吡啶粗产品3.96克。该水解单步反应摩尔收率为90%，液相色谱相对含量为94%。可以通过柱色谱（洗脱剂乙酸乙酯：石油醚=3:1）进一步提高产品纯度。

参考文献：

[1] 张志佳,黎金海,陈美君,等. 新型芳基修饰的藤黄酸衍生物的合成及其抗肿瘤活性[J]. 合成化学,2015,23(12):1085-1094. DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2015.12.1085.

[2] 西华大学. 劳拉替尼中间体2-氨基-5-溴-3-羟基吡啶的合成方法:CN202010615870.5[P]. 2020-11-17.