本文旨在探讨合成1-氯甲酰基-4-哌啶基哌啶盐酸盐的方法，为相关研究人员提供参考。

背景：1-氯甲酰基-4-哌啶基哌啶盐酸盐为盐酸伊立替康中间体。现有技术中，1-氯甲酰基-4-哌啶基哌啶盐酸盐的化学合成方法主要是采用光气或双光气作为氯化试剂。其中JP 2002371061提出的方法是在四氢呋喃中，将4-哌啶基哌啶和光气在5℃下反应1小时，然后悬浮于正已烷中用K2CO3处理得到70%的1-氯甲酰基-4-哌啶基哌啶。另外，JP 10287650提出的方法是以三甲基氯硅烷为催化剂，采用二氧化碳、氯化亚砜、光气等反应制备1-氯甲酰基-4-哌啶基哌啶盐酸盐。此外，还有报道使用双(三氯甲基)碳酸酯为氯化试剂，但制备过程中需要加入催化剂。这些方法均可制备1-氯甲酰基-4-哌啶基哌啶盐酸盐中间体，但具体反应条件和催化剂的选择略有不同。

传统的氯化试剂如光气在有机合成中应用广泛，但光气是一种剧毒气体，使用过程中安全性差，要求设备严格，产品后处理难度大，生产成本高，三废排放量大，因此在工业中已逐渐停止使用。另外，三氯化磷或氯化亚砜等也是传统的氯化试剂，在有机合成中得到广泛应用，但它们具有腐蚀性，使用后设备易受腐蚀，造成严重污染，难以处理废弃物。

合成：梁现蕊等人报道了一种用双(三氯甲基)碳酸酯替代光气、双光气、氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷等剧毒、有害物品制备1-氯甲酰基-4-哌啶基哌啶盐酸盐的方法。该方法收率高(一般在80％以上)，纯度好(一般在99.0％以上)，无需催化剂。该化学合成方法是一种工艺合理、生产成本低、反应收率高、三废少的有效合成方法。

1-氯甲酰基-4-哌啶基哌啶盐酸盐是由式(II)所示4-哌啶基哌啶(II)与式(III)所示双(三氯甲基)碳酸酯在-10～50℃下，于有机溶剂中直接反应，经后处理制得1-氯甲酰基-4-哌啶基哌啶盐酸盐， 4-哌啶基哌啶与双(三氯甲基)碳酸酯的投料摩尔比为1∶0.33～0.6，所有机溶剂为下列之一或下列任意几种按任意比例的组合：①碳原子数为1～4的卤代烃，②碳原子数为1～7的酯类，③碳原子数为2～6的醚类；所述的有机溶剂用量为4-哌啶基哌啶质量的4～20倍。

参考文献：

[1]马新荣.盐酸伊立替康制备工艺与质量研究[D].山东大学,2013.

[2]浙江工业大学,浙江利民化工有限公司. 1-氯甲酰基-4-哌啶基哌啶盐酸盐的化学合成方法:CN200610155214.1[P]. 2007-06-27.