格列美脲是一种常用的降糖药物，其作用机制对于糖尿病管理至关重要。了解其如何通过刺激胰岛素分泌来帮助控制血糖水平，有助于患者更好地应对疾病。

简介：

磺酰脲类药物 (SU) 被广泛用于治疗 2 型糖尿病，作为胰岛素促泌剂，因其共同的核心结构而得名。它们分为第一代和第二代 SU。第一代 SU 包括长效氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、甲磺磺脲和乙酰己脲。化合物两端的取代会导致 SU 之间的药理学和药代动力学差异。

第二代 SU 包括格列本脲 (格列本脲)、格列吡嗪、格列喹酮和格列美脲，其作用时间各不相同。格列美脲和格列本脲比格列吡嗪作用时间更长。格列美脲是最新一代的第二代 SU，有时也被归类为第三代 SU，因为它的替代范围比其他第二代 SU 更大（图 3格列美脲是2型糖尿病的特效药，最早在瑞典投入临床应用，1995年美国食品药品管理局（FDA）批准格列美脲用于单药治疗以及与二甲双胍或胰岛素联合治疗2型糖尿病。格列美脲的品牌名称是Amaryl，其有品牌药Amaryl和仿制药两种。

1. 药效学

（1）胰腺影响

格列美脲作用于胰腺 β 细胞中的 ATPase 依赖性钾通道，刺激胰岛素释放。使用正常血糖和高血糖钳研究表明，它可以改善第一阶段和第二阶段的胰岛素分泌。格列美脲与β 细胞上的 65kD 蛋白结合。在健康志愿者中，血糖正常时血清格列美脲浓度与胰岛素释放呈线性关系，高血糖时则接近线性关系。格列美脲可降低血糖水平并增加血液中的胰岛素水平。

（2）胰腺外效应

格列美脲的胰外作用与其他磺酰脲类药物相似。虽然像其他磺酰脲类药物一样，格列美脲的外周组织对胰岛素的反应得到增强，但其临床意义尚不清楚。体外研究表明，格列美脲在刺激脂肪生成和糖原生成方面比格列本脲强两倍。培养骨骼肌研究也表明格列美脲具有增敏作用。可能的机制包括促进脂肪和肌肉中 GLUT4 转运蛋白的活化和/或易位。格列美脲在动物模型中降低了胰岛素抵抗并增加了肝葡萄糖处理，但对1型糖尿病患者的葡萄糖利用没有影响。

（3）心血管影响

格列美脲似乎比其他 SU 引起的心血管影响更少。动物研究发现，与格列本脲和格列吡嗪相比，它引起的心脏变化很少，室性心律失常更少，对血压的影响很小或没有影响。这种心血管活动差异的确切机制尚不清楚；然而，三磷酸腺苷敏感钾 (KATP) 通道的参与被认为起着重要作用。动物研究数据表明，格列美脲对 KATP 通道、心脏血管或血管的影响与相同剂量的格列本脲相比微不足道。

2. 格列美脲作用机制

格列美脲具有降低血糖的作用。格列美脲如何发挥作用？主要降血糖机理有以下几种：（1）格列美脲与胰岛 β 细胞膜上的磺脲类特异性受体相结合，阻断 K+通道，使 β 细胞膜电位改变而去极化，从而开放 Ca2+通道，使 Ca2+内流至细胞内促使含有胰岛素的物质运送至细胞外；（2）格列美脲使细胞内 2，6-二酸果糖的浓度升高，从而抑制肝脏葡萄糖的输出；（3）增加肌肉和脂肪细胞膜葡萄糖转移介质的数量，加快葡萄糖在体内的消耗；（4）格列美脲能提高糖基脂酰肌醇-特异性脂酶 C 的活性，促进葡萄糖的代谢。

研究表明，格列美脲能够有效抑制人乳腺癌细胞MCF-7的增殖。方志华等通过体外培养MCF-7细胞，并采用噻唑蓝（MTT）法评估格列美脲的影响，结果显示其抑制作用与浓度成正相关。其机制是通过降低miRNA-214的水平，诱导MCF-7细胞的凋亡。

3. 格列美脲药代动力学

格列美脲在空腹或进食时服用对其吸收无明显影响。口服 2 mg 格列美脲，

在服后约 2.7 h 小时达血药峰值，平均峰值约 188 μg/L，t1/2 约 6 小时。口服 4mg 平均峰值约 300ng/ml，tin约 5~8 小时。格列美脲经肝脏中的 P450（CYP）2C9 氧化酶代谢， 代谢产物为羟基格列美脲（M1）和羧基格列美脲（M2），其中 M1 为活性代谢物，但其降血糖作用比格列美脲低，M2 无降血糖作用，60%经尿排泄，40%经粪便排泄。

参考：

[1]Basit A, Riaz M, Fawwad A. Glimepiride: evidence-based facts, trends, and observations[J]. Vascular health and risk management, 2012: 463-472.

[2]https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/glimepiride

[3]陆佳敏. 采用机械化学技术制备格列美脲增溶体系及其缓释制剂的研究[D]. 浙江工业大学, 2019. DOI:10.27463/d.cnki.gzgyu.2019.000570.

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[6]https://go.drugbank.com/drugs/DB00222