对三氟甲硫基苯酚是一种常用的化学中间体，被广泛应用于农药、医药等领域，本文将介绍如何合成对三氟甲硫基苯酚。

背景：三氟甲硫基化合物的-SCF3基团的高憎水性（其Hansch参数Ⅱ R＝1.44）使之具有独特的生物反应活性。许多三氟甲硫基化合物及其衍生物是重要的药物、兽药和农药。对三氟甲硫基苯酚就是合成杀虫剂或杀螨剂的中间体。

合成：

1. 卤代原料氟代法

采用卤代原料氟代以制备目标产物，一般需 经过甲基化、氯代、氟代及还原4个步骤。

（1）以对硝基苯硫酚为原料

BULTEAU提出了以对硝基苯硫酚为原料合成对三氟甲硫基苯酚的合成路线。该方法以对硝基苯硫酚为起始原料，经硫酸二甲酯的硫甲基化、氯气氯代、三氟化锑氟代制得4-硝基苯三氟甲硫醚，经氯化亚锡还原、重氮化水解制得目标产物对三氟甲硫基苯酚，总收率为32.2%。反应式为：

该方法原料价格低廉。但是在反应过程中使用了一些有毒有害物质，如加入硫酸二甲酯进行甲基化反应，引入氯气进行氯代反应，其安全环保隐患大。

（2）以对硝基氯苯为原料

蒋忠良等对硝基氯苯为原料，对对三氟甲硫基苯酚的合成工艺路线进行了改进。该方法以硝基氯苯为起始原料，经过甲硫醇及氢氧化钠体系中的甲巯基化、氯气氯代、氟化氢氟代、硫氢化钠还原、重氮化、水解反应六步制得目标产物。反应式为:

此反应在甲硫醇及氢氧化钠体系中进行，一步法进行甲硫基化制得4-硝基苯甲硫醚，避免了有毒有害物质硫酸二甲酯的使用，但甲硫醇味臭。也同样使用氟化氢作为氟代试剂，生产过程中对设备的要求较高，不宜工业化生产。

2. 三氟甲基化法

三氟甲基化试剂法，即直接在巯基上选择性引入三氟甲基的方法得到了广泛的应用，该类反应一步即可制得目标产物。

（1）以三氟甲基三甲基硅烷为原料

三氟甲基三甲基硅烷（TMSCF3）由于其高反应活性被广泛运用于硫醇的三氟甲基化。KAZUYA 等以苯硫酚为底物，N，N＇-二甲基甲酰胺（DMF）为溶剂，在氧化锰八面体分子筛（OMS-2）负载的TM SCF3及氟化钾催化三氟甲基化反应，一步引入三氟甲基。反应式（R=CH3、OCH3、Cl等，）为：

该反应收率较高，底物适用性较好。当R基团为供电子基（－OCH3）时，收率较高可达95%。但同时也存在反应试剂昂贵，TMSCF3需现制现用等不足，不适于工业化的生产。

（2）以三氟溴甲烷为原料

三氟溴甲烷为无毒无臭气体，价格便宜。KOSHECHKO等报道了以苯硫酚为原料，三氟溴甲烷为三氟甲基化试剂，经电化学方法，促使SO2引发产生二氧化硫负离子自由基，进一步发生链引发产生三氟甲基自由基，再与巯基反应，制得苯三氟甲硫醚。反应式为：

WAKSELMAN等也提出了相似的方法，以二硫醚为起始原料，三氟溴甲烷为三氟甲基化试剂，羟甲基亚磺酸钠（NaO2SCH2OH）或连二亚硫酸钠（Na2S2O4）为自由基引发剂，引发三氟溴甲烷产生三氟甲基自由基来制备相应的三氟甲基化产物。反应式为：

该路线反应收率适中（R=Ph时，收率为65%），使用三氟溴甲烷作为三氟甲基化试剂，虽然反应活性较低，但是价格相对便宜，且使用的自由基引发剂连二亚硫酸钠成本较低，因此该路线有潜在的工业化应用前景。

参考文献：

[1]王珏. 对三氟甲硫基苯酚的合成方法 [J]. 化工生产与技术, 2019, 25 (02): 11-13+8.

[2]周美华,夏薇,陈新志. 对三氟甲硫基苯酚的合成研究 [J]. 合成化学, 2003, (06): 536-539.